李光明 李健和 劉 鵬 易利丹

1.湖南省岳陽市長煉醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南岳陽 414012；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，湖南長沙 410011

功能性消化不良（functional dyspesia，F(xiàn)D）是指具有上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、食欲不振、惡心、嘔吐等不適癥狀，經(jīng)檢查排除引起這些癥狀的器質(zhì)疾病的一組臨床綜合征，癥狀可持續(xù)或反復(fù)發(fā)作，病程一般規(guī)定為超過1個(gè)月或在12個(gè)月中累計(jì)超過12周，是臨床上最常見的一種功能性胃腸病[1-2]。其臨床表現(xiàn)以上腹部痞滿、餐后早飽為主，屬于中醫(yī)“痞滿”范疇；臨床表現(xiàn)以上腹部疼痛或胸骨后疼痛為主歸屬于中醫(yī)“胃痛”范疇；臨床以嘈雜、燒心、反酸為主屬于中醫(yī)“嘈雜”范疇。其病位在脾、胃，與肝關(guān)系密切，脾虛氣滯為基本病機(jī)。

開胃理脾口服液是我院由開胃理脾丸改劑型而成，藥效學(xué)與毒理學(xué)的研究結(jié)果[3-5]表明，其口服液的藥效超過了丸劑，二者的安全性均良好。本研究以開胃理脾丸作為對照，通過隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照試驗(yàn)，按照非劣效性檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察開胃理脾口服液治療脾虛氣滯證功能性消化不良的臨床療效、安全性和作用優(yōu)勢，以期更好地為臨床患者服務(wù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取岳陽市長煉醫(yī)院消化內(nèi)科門診的120例功能性消化不良患者，將其隨機(jī)分為治療組（60例）和對照組（60例）。試驗(yàn)結(jié)束后，合格受試者108例，治療組 53例，對照組55例。4例不符合入選標(biāo)準(zhǔn)被剔除，6例中途脫落，1例超出時(shí)間窗，1例低依從性。按種族分：治療組漢族51例，其他2例；對照組漢族55例，無其他民族。按性別分：治療組男15例，女38例；對照組男19例，女36例。 按年齡分：治療組平均（32.18 ±11.35）歲，對照組平均（33.40 ±11.25）歲。 婚姻：治療組已婚25例，未婚28例；對照組已婚30例，未婚25例。病程：治療組平均（21.90 ±24.35）d，對照組（23.10 ±27.05）d。 既往用藥情況：治療組無用藥40例，有用藥13例；對照組無用藥42例，有用藥13例。 兩組在種族、性別、年齡、身高、體重、婚姻、病例來源、病程情況、既往用藥情況、血糖檢查及生命體征等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），提示兩組具有較好的均衡性，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 功能性消化不良西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《功能性胃腸疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)-RomeⅡ標(biāo)準(zhǔn)》和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]擬定。①1年內(nèi)至少累積12周有持續(xù)性或反復(fù)出現(xiàn)消化不良癥狀，如慢性上腹痛或不適、腹脹、易飽、噯氣、反酸、惡心等；②不存在有可能解釋上述癥狀的器質(zhì)疾病，如內(nèi)鏡檢查未發(fā)現(xiàn)潰瘍、糜爛、腫瘤等器質(zhì)性病變，實(shí)驗(yàn)室、B超、X線等檢查排除肝、膽、胰及腸道器質(zhì)性病變等；③消化不良癥狀在排便后沒有緩解，或消化不良的發(fā)作與大便次數(shù)或性狀的改變無關(guān)，即排除腸易激綜合征。

1.2.2 脾虛氣滯證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]擬定。臨床表現(xiàn)為胃脘脹滿或脹痛、食欲不振、餐后早飽、疲乏無力、噯氣、惡心，舌淡，苔薄白，脈弦或細(xì)弦。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合功能性消化不良西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合脾虛氣滯證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65歲；已簽署知情同意書者。

1.4 排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合功能性消化不良西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②不符合脾虛氣滯中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡在18歲以下或65歲以上；④合并消化性潰瘍，胃鏡檢查可見糜爛、出血，或病理檢查發(fā)現(xiàn)萎縮或診斷疑有惡變者；⑤合并心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者；⑥合并糖尿病患者；⑦妊娠或準(zhǔn)備妊娠婦女，哺乳期婦女；⑧治療前1周內(nèi)曾使用對功能性消化不良有治療作用的藥物者；⑨受試者正同時(shí)在參加其他藥物臨床試驗(yàn)或正使用與試驗(yàn)藥相類似治療作用的藥物者；⑩受試者不愿意參加試驗(yàn)或不配合治療者；研究者認(rèn)為不適宜參加臨床試驗(yàn)者。

1.4.2 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①受試者不符合受試對象入選標(biāo)準(zhǔn)，包括西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)；②合并使用對本試驗(yàn)適應(yīng)證有治療作用的藥物者；③已進(jìn)行隨機(jī)分配，但受試者未接受治療者。

1.5 方法

1.5.1 治療方法

1.5.1.1 治療組 給予開胃理脾口服液及開胃理脾口服液安慰劑，由我院藥劑科制劑室提供，規(guī)格均為10 mL/支，10 支/盒；開胃理脾丸及開胃理脾丸安慰劑，由北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠提供，規(guī)格均為6 g/丸，10 丸/盒。治療組飯后口服開胃理脾口服液，每次1 支（10 mL/支，每支含生藥量為5 g），每日3次；同時(shí)飯后口服開胃理脾丸安慰劑，每次2 丸，每日3次。

1.5.1.2 對照組 飯后口服開胃理脾丸，每次2 丸（6 g/丸，每丸含生藥量為2.5 g），每日3次；同時(shí)飯后口服開胃理脾口服液安慰劑，每次1 支，每日3次。療程為2周。

1.5.1.3 注意事項(xiàng) 臨床試驗(yàn)期間不得使用對功能性消化不良有治療作用的中藥湯劑、中成藥及西藥等。若受試者符合入選標(biāo)準(zhǔn)，而合并其他疾病需在臨床試驗(yàn)中繼續(xù)用藥者，或若確因病情治療的需要，需加用其他藥物或治療手段者，應(yīng)在病例報(bào)告表中詳細(xì)記錄所使用藥物的名稱（或治療手段）、用藥量、用藥次數(shù)、用藥起止時(shí)間等。

1.5.2 臨床試驗(yàn)步驟

1.5.2.1 觀察時(shí)點(diǎn) 治療前、治療后均需每周觀察記錄臨床癥狀、生命體征、舌象、脈象1次；胃鏡及病理檢查、B超檢查、空腹血糖檢測于治療前進(jìn)行1次；胃排空功能檢查：治療前、治療14 d后各1次。

1.5.2.2 觀察時(shí)間窗 臨床癥狀：±2 d（指在規(guī)定的觀察時(shí)間窗內(nèi)可以上下2 d）；胃排空功能檢查：±2 d；安全性檢查項(xiàng)目：療程結(jié)束后3 d內(nèi)完成。

1.6 觀測項(xiàng)目

1.6.1 一般觀測項(xiàng)目

姓名（CRF記錄拼音縮寫）、人口學(xué)資料（包括年齡、性別、病史、用藥史等）、病程等。

1.6.2 安全性觀測項(xiàng)目

臨床試驗(yàn)過程中應(yīng)密切觀察可能出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)癥狀或不良事件并須如實(shí)記錄，包括全身性不良反應(yīng)及局部不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、頭痛、皮疹等，還應(yīng)記錄癥狀嚴(yán)重的程度、是否需要停藥、是否采取處理措施等，并進(jìn)行不良反應(yīng)或不良事件的因果關(guān)系判斷等；一般體檢項(xiàng)目包括血壓、心率、脈搏、呼吸等生命體征等；尿常規(guī)、血常規(guī)、大便常規(guī)；心電圖、肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）]、腎功能[血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）]。

1.6.3 診斷性觀測項(xiàng)目

相關(guān)癥狀、體征及病史，如慢性上腹痛或不適、腹脹、易飽、噯氣、惡心等；胃鏡及病理檢查；胃排空功能檢查；肝、膽、脾、胰B超檢查；空腹血糖檢測；舌象、脈象。

1.6.4 療效性觀測項(xiàng)目

主要效應(yīng)指標(biāo)：胃腸運(yùn)動(dòng)功能、疾病綜合療效；次要效應(yīng)指標(biāo)：胃脘或脘腹脹滿、疼痛、餐后早飽、食欲不振、疲乏無力、噯氣、惡心等；胃排空功能檢查。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 疾病療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]

臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤療效指數(shù)＜95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤療效指數(shù)＜70%；無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)＜30%；其中臨床癥狀、體征為：胃脘或脘腹脹滿、胃脘疼痛、餐后早飽、食欲不振、疲乏無力、噯氣、惡心；療效指數(shù)=[（治療前癥狀體征總計(jì)分值-治療后癥狀體征總計(jì)分值）/治療前癥狀體征總計(jì)分值]×100%?？傆行?臨床痊愈+顯效+有效。

1.7.2 主要、次要效應(yīng)指標(biāo)療效評價(jià)

主要效應(yīng)指標(biāo)：胃腸運(yùn)動(dòng)功能（胃排空功能：4 h排空率）、疾病綜合療效；次要效應(yīng)指標(biāo)：單個(gè)臨床癥狀改善率、消失率。

1.7.3 安全性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

一級：安全，無任何不良反應(yīng)；安全性指標(biāo)檢查無異常。二級：比較安全，有輕度不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥；安全性指標(biāo)無異常。三級：有安全性問題，中等程度不良反應(yīng)，或安全性指標(biāo)輕度異常，處理后可繼續(xù)給藥。四級：因嚴(yán)重不良反應(yīng)而中止試驗(yàn)；或安全性指標(biāo)檢查明顯異常。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用美國SPSS 11.0 軟件；個(gè)別分析內(nèi)容必要時(shí)采用SAS 6.12 軟件。分類資料用χ2 檢驗(yàn)或精確概率法。計(jì)量資料滿足正態(tài)性和方差齊性要求者兩樣本均數(shù)比較用t檢驗(yàn)、自身前后比較用配對t檢驗(yàn)；未滿足要求者兩樣本均數(shù)比較用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，自身前后比較用Wilcoxon配對秩和檢驗(yàn)。等級資料用兩樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)（校正）。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的顯著性水平為0.05。中心效應(yīng)分析采用Cochran-Mantel-Haenszel方法。按照非劣性檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，先進(jìn)行兩組疾病綜合療效比較，若統(tǒng)計(jì)結(jié)果P＞0.05，再進(jìn)行非劣性假設(shè)檢驗(yàn)的單側(cè)u檢驗(yàn)、可信區(qū)間（95%可信區(qū)間下限）。對脫落、失訪病例療效進(jìn)行意圖治療分析（ITT）及依從方案受試者分析（PPA）。若組間基線比較存在不均衡性，采用分層組間療效比較，自變量（或協(xié)變量）、因變量為定量變量用協(xié)方差分析，自變量、因變量為定性變量用Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組胃腸運(yùn)動(dòng)功能基線比較

治療組和對照組的4 h胃排空率分別為（59.21 ±42.32）%和（56.21 ±43.75）%（t=0.621，P=0.528）。治療組和對照組胃排空分級，0 級分別為30例和31例，1～2 級分別為2例和5例，3～4 級分別為21例和19例， 行×列精確概率法P=0.423。治療組和對照組的臨床癥狀記分分別為（9.44 ±3.71）分和（9.00 ±3.38）分（t=0.917，P=0.363 5）。 由此可見，兩組在4 h胃排空率、胃排空分級及臨床癥狀記分方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），胃腸運(yùn)動(dòng)功能情況基線均衡。

2.2 臨床療效

2.2.1 兩組臨床總療效比較

ITT分析：治療組總有效率為96.21%；對照組總有效率為96.36%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PPA分析：治療組總有效率為97.82%，對照組總有效率為96.23%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ITT分析和PPA分析結(jié)果表明，開胃理脾口服液與開胃理脾丸對脾虛氣滯證功能性消化不良患者均有治療作用，但兩組療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床總療效比較[n（%）]

2.2.2 兩組胃腸運(yùn)動(dòng)功能療效比較

ITT分析：治療組治療后胃排空功能加重率為15.09%（8/53），改善率為 32.08%（17/53）；對照組治療后胃排空功能加重率為 12.73%（7/55），改善率為 29.09%（16/），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PPA分析：治療組治療后胃排空功能加重率 16.98%（9/53），改善率為 32.08%（17/53）；對照組治療后胃排空功能加重率為14.54%（8/55），改善率為32.73%（18/55）；兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。ITT分析和PPA分析結(jié)果表明，開胃理脾口服液與開胃理脾丸治療脾虛氣滯證功能性消化不良均能改善患者的胃腸運(yùn)動(dòng)功能，但兩組療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2.3 兩組臨床癥狀療效比較

本研究把臨床癥狀療效作為次要療效指標(biāo)。治療組療前和治療后中醫(yī)證候記分分別為（6.35 ±2.35）、（4.45 ±1.75）分，對照組治療前和治療后中醫(yī)證候記分分別為（6.05 ±2.25）、（4.55 ±2.24）分；兩組中醫(yī)證候記分治療前與治療后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P治療組＜0.01，P對照組＜ 0.05），治療后臨床癥狀較治療前明顯改善；治療后兩組中醫(yī)證候記分組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。單個(gè)臨床癥狀記分比較，治療后兩組胃脘或脘腹脹滿、胃脘疼痛、餐后早飽、食欲不振、疲乏無力、噯氣癥狀與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其中，治療后胃脘或脘腹脹滿、胃脘疼痛、食欲不振、餐后早飽較治療前均有明顯改善（均P＜0.01）。ITT分析中，治療后7 d兩組比較，胃脘或脘腹脹滿改善情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05），其他療效指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療14 d后兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PPA分析中，治療7 d后兩組間比較，胃脘或脘腹脹滿改善情況差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組優(yōu)于對照組（P＜0.01），其他療效指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療14 d后兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組臨床癥狀療效比較見表2。

表2 兩組臨床癥狀療效比較（%）

2.3 安全性評價(jià)

2.3.1 兩組安全性指標(biāo)結(jié)果

兩組治療后均有部分患者血、尿、大便常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢測結(jié)果出現(xiàn)異常，筆者為此進(jìn)行了較為詳細(xì)地解釋、分析和因果關(guān)系判斷。用藥過程中未觀察到與試驗(yàn)藥物相關(guān)的血液系統(tǒng)、心、肝、腎損害。

2.3.2 兩組不良事件觀察結(jié)果

2.3.2.1 治療組 治療過程中未出現(xiàn)不良事件。

2.3.2.2 對照組 出現(xiàn)3例不良事件，其中1例用藥第4 天出現(xiàn)雙手發(fā)麻，持續(xù)8 d，程度為輕度，未停藥亦未采取對癥治療措施；1例用藥第6 天出現(xiàn)胸悶、氣憋，持續(xù)7 d，程度為中度，停藥后退出試驗(yàn)；此2例因果關(guān)系判斷為可疑。另外1例用藥后第12 天出現(xiàn)尿路感染，持續(xù)7 d，程度為輕度，已按照方案要求服完藥，未采取對癥治療措施，此例不良事件因果關(guān)系判斷為不可能。

3 討論

開胃理脾口服液是我院由開胃理脾丸改劑型而成。開胃理脾丸收載于《云南藥品標(biāo)準(zhǔn)》[7]與《中國基本中成藥》[8]中，主要由黨參、茯苓、白術(shù)（炒）、山藥（炒）、白芍（炒）、木香、陳皮、焦神曲、焦谷芽、焦麥芽、炙甘草11 味中藥組成，方中黨參、白術(shù)、茯苓、炙甘草健脾益氣以補(bǔ)脾虛，山藥、白芍助其健脾止瀉，陳皮、木香理氣和胃以消脹，焦三仙消食化滯以消食積。諸藥合用共奏開胃健脾之功。用于脾胃不和引起的飲食無味，噯氣倒呃，胃脘脹滿治療。蔣孟良等[3]研究發(fā)現(xiàn)開胃理脾口服液對大黃所致脾虛小鼠之小腸運(yùn)動(dòng)功能具有顯著增強(qiáng)作用，具有明顯增加胃液量、胃酸排出量、總酸度和胃蛋白酶活性以及降低胃液中pH值的作用，表明本品具有增加消化液分泌和提高消化酶活性作用，上述作用均明顯優(yōu)于原丸劑。李紅等[4]探討了開胃理脾丸改成口服液后對藥效的影響，進(jìn)行了小白鼠負(fù)重游泳、耐寒、耐缺氧、定量給食體重增長試驗(yàn)，結(jié)果表明開胃理脾口服液具有增強(qiáng)正常與脾虛小鼠抗疲勞、耐缺氧及耐寒作用，并有增加飲食及體重作用，其作用強(qiáng)度超過了原丸劑。張鋼等[5]給小鼠1 d內(nèi)灌服開胃理脾口服液或開胃理脾丸80 mL/kg后，其用量分別達(dá)到240 g/（kg·d）與 24 g/（kg·d），相當(dāng)成人日用量的 667 倍與 67 倍，未見動(dòng)物死亡及中毒反應(yīng)，說明本品及丸劑人用量是安全的。

國內(nèi)外的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，功能性消化不良不僅常見、多見，無性別差異，而且影響患者的生活質(zhì)量，構(gòu)成相當(dāng)高的醫(yī)療費(fèi)用，因此已逐漸成為現(xiàn)代社會(huì)中一個(gè)主要的醫(yī)療保健問題?；贔D病因和病理、生理機(jī)制未明，目前西醫(yī)學(xué)尚無特效療法，而大量的臨床研究表明：中醫(yī)藥對本病的治療有良好療效。通過非劣效性比較、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照試驗(yàn)，客觀評價(jià)開胃理脾口服液用于治療脾虛氣滯證功能性消化不良的臨床療效及其安全性。非劣效性檢驗(yàn)結(jié)果表明，開胃理脾口服液用于治療脾虛氣滯證功能性消化不良的療效非劣于開胃理脾丸。開胃理脾口服液與開胃理脾丸對脾虛氣滯證功能性消化不良患者均有較好的臨床療效，能明顯改善胃腸運(yùn)動(dòng)功能及臨床癥狀，但兩組療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相類似[9-10]。本研究納入的患者均沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件，說明本品既有效又安全，可作為FD脾虛氣滯證患者的常用藥物。

[1] Saad RJ，Chey WD.Review article：current and emerging therapies for functional dyspepsia[J].Aliment Pharmacol Ther，2006，24（3）：475-492.

[2] 張聲生，汪紅兵，李乾構(gòu).功能性消化不良中醫(yī)診療規(guī)范（草案）[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2002，12（6）：381-383.

[3] 蔣孟良，何默忠，肖海蓮，等.開胃理脾口服液對脾虛小鼠胃腸功能的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2001，7（2）：47-48.

[4] 李紅，蔣孟良，肖海蓮，等.開胃理脾口服液抗應(yīng)激及體重增長的實(shí)驗(yàn)研究[J].湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2000，20（2）：23-24.

[5] 張鋼，易延逵，蔣孟良.開胃理脾口服液的毒性試驗(yàn)研究[J].湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，21（2）：18-19.

[6] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：134.

[7] 云南省衛(wèi)生局.云南省藥品標(biāo)準(zhǔn)[S].昆明：云南大學(xué)出版社，1987：16.

[8] 冷方南.中國基本中成藥（二部）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1991：118.

[9] 劉萬里.開胃理脾口服液治療功能性消化不良（脾虛氣滯型）療效觀察[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2011，25（3）：48-50.

[10] 張聲生，陳貞.中醫(yī)藥診療功能性消化不良若干問題的思考[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2009，2（4）：245-248.