郭子文 許曉軍

廣東省中山市人民醫(yī)院血液科，廣東中山 528400

慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一種造血干細(xì)胞惡性骨髓增殖性疾病，約占全部白血病的20%。CML發(fā)生的主要原因是DNA印跡（bcr-abl融合基因）編碼具有異常酪氨酸激酶活性的蛋白[1]。異基因造血干細(xì)胞移植和供者淋巴細(xì)胞輸注是慢性粒細(xì)胞白血病的根治方法[2]，在CML慢性期移植可以獲得較理想的療效，但加速期及急變期移植的相關(guān)死亡率和移植后復(fù)發(fā)率仍明顯較高。近年來(lái)，隨著對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病分子生物學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷深入，CML新的治療藥物不斷出現(xiàn)，但存在耐藥等問(wèn)題。目前，尚無(wú)較為統(tǒng)一的治療方案[2]，探索CML理想的治療方案是血液專業(yè)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。 我科于2002年3月～2011年2月采用干擾素輔助小劑量HA方案治療慢性粒細(xì)胞白血病29例，取得了滿意的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2002年3月～2011年2月在我院住院的確診為慢性粒細(xì)胞白血病患者58例作為研究對(duì)象。全部病例診斷均符合張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中有關(guān)CML診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。 入組的58例患者中，男38例，女20例；年齡29～62 歲，平均（45.7 ±6.8）歲；病程 30 d～48 個(gè)月；慢性期 40 例，加速期14例，急變期4例；初治36例，復(fù)治22例；患者入院時(shí)情況， 血小板＜100 ×109/L 6 例，（100～450）×109/L 41 例，＞450 ×109/L 11 例；白細(xì)胞總數(shù)＜10 ×109/L 5 例，（10～306）×109/L 53例；血紅蛋白＜100 g/L 18例，≥100 g/L 40例；骨髓象，以粒系增生為主，中晚幼粒細(xì)胞增多，增生活躍32例，極度活躍26例；全部患者均有不同程度的脾臟腫大；54例患者行Ph1 染色體檢測(cè)結(jié)果均為陽(yáng)性。將入組患者按國(guó)際通用隨機(jī)字母表隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各29例。兩組患者在性別、年齡、病程、分期、入院時(shí)骨髓象及實(shí)驗(yàn)室檢查等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組予以小劑量HA方案，即高三尖杉酯堿（HHT）1～2 mg/d，加入5%葡萄糖注射50 mL中，持續(xù)靜脈滴注6～24 h；阿糖胞苷（Ara-c）15～25 mg皮下注射，2 次/d；10～14 d 為 1個(gè)療程，每月重復(fù)1次，12個(gè)月后根據(jù)患者病情給藥1次/2個(gè)月，或1次/3個(gè)月。觀察組在對(duì)照組小劑量HA方案治療基礎(chǔ)上加用重組 α-2b干擾素3 ×106U，皮下注射，3次/周，連續(xù)治療1～12個(gè)月，緩解后改為每2周維持，療程同對(duì)照組。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照張之南主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)》[3]擬定。①血液學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)：CHR為臨床癥狀、體征基本消失，或完全緩解，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜10 ×109/L，血小板＜450 ×109/L；PHR 為臨床癥狀、體征改善明顯，白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常范圍，脾腫大存在，外周血有幼稚細(xì)胞；NHR為未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?CHR+PHR。②細(xì)胞遺傳學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)：CCR為Ph染色體完全消失；PCR為Ph染色體陽(yáng)性率5%～34%；MCR為Ph染色體陽(yáng)性率35%～94%；NCR為Ph染色體陽(yáng)性率≥95%；總緩解=CCR+PCR+MCR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2 檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血液學(xué)緩解情況比較

觀察組總有效率為93.10%，對(duì)照組總有效率為72.41%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血液學(xué)緩解情況比較[n（%）]

2.2 兩組患者細(xì)胞遺傳學(xué)緩解情況比較

觀察組總緩解率為65.51%，對(duì)照組總緩解率為37.93%，兩組總緩解率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者細(xì)胞遺傳學(xué)緩解情況比較[n（%）]

2.3 副作用及副反應(yīng)

兩組患者均有不同程度的胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐，輕者未經(jīng)處理自行緩解，重者經(jīng)胃復(fù)安注射后緩解；觀察組有16例患者出現(xiàn)用藥后低熱，部分患者尚能自行退熱，不能自行緩解者予以解熱鎮(zhèn)痛藥后退熱；有關(guān)節(jié)、肌肉疼痛4例；食欲減退4例；2例有乏力；輕度骨髓抑制4例，明顯抑制2例。對(duì)照組在治療初期有12例出現(xiàn)發(fā)熱，均能自行退熱；骨關(guān)節(jié)痛2例，乏力3例；輕度骨髓抑制5例，明顯抑制2例。兩組患者均能耐受，均能完成治療，上述癥狀停藥后均可消失。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

慢性粒細(xì)胞白血病是一種起源于多能干細(xì)胞階段的惡性克隆性疾病，各階段以粒細(xì)胞系統(tǒng)的增生為主要表現(xiàn)。Ph染色體是CML特征性細(xì)胞遺傳學(xué)改變，并形成bcr-abl融合蛋白。慢性粒細(xì)胞白血病臨床可分為慢性期 （CP）、加速期（AP）、急變期（BC）三個(gè)階段。有研究表明，CML患者90%～95%可檢測(cè)到特異性的Ph染色體[4]。本組研究中有54例患者行Ph1 染色體檢測(cè)，結(jié)果示均為陽(yáng)性。李大啟等[5]研究報(bào)道，bcr-abl融合蛋白具有較高的酪氨酸激酶活性，是慢性粒細(xì)胞白血病的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)病機(jī)制。消除或減少Ph染色體陽(yáng)性細(xì)胞，延長(zhǎng)CML患者慢性期，是延長(zhǎng)其生存期的關(guān)鍵問(wèn)題。

高三尖杉酯堿是一種植物生物堿，能通過(guò)線粒體膜電位下降、細(xì)胞色素C釋放和半胱天冬酶3 激活而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而對(duì)各種髓系白血病細(xì)胞發(fā)揮其抑制作用。吳春華[6]研究認(rèn)為，高三尖杉酯堿能下調(diào)Ph+慢性粒細(xì)胞白血病克隆細(xì)胞的bcr-abl轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡，對(duì)其慢性期能夠產(chǎn)生較好的血液學(xué)緩解率和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率。阿糖胞苷是一種抗細(xì)胞代謝藥，能選擇性使慢性粒細(xì)胞白血病克隆受抑制[7]。大量研究證實(shí)，小劑量阿糖胞苷能使Ph+慢性粒細(xì)胞白血病慢性期后期患者達(dá)持久的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。故而，HA方案已被廣泛應(yīng)用于白血病治療。干擾素是一種糖蛋白，具有抗病毒、抑制細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)免疫及抗腫瘤作用。重組α-2b干擾素能選擇性抑制CML Ph陽(yáng)性細(xì)胞，使CML原始造血干祖細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞的黏附性增強(qiáng)，調(diào)節(jié)造血微循環(huán)，從而促進(jìn)正常各系列細(xì)胞的增殖。本組研究結(jié)果示，觀察組血液學(xué)緩解總有效率為93.10%，對(duì)照組血液學(xué)緩解總有效率為72.41%，兩組血液學(xué)緩解總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。觀察組細(xì)胞遺傳學(xué)緩解總緩解率為65.51%，對(duì)照組細(xì)胞遺傳學(xué)緩解總緩解率為37.93%，兩組細(xì)胞遺傳學(xué)緩解總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。兩組患者副作用及副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與以往研究報(bào)道[8-9]基本一致。由此可見(jiàn)，重組α-2b干擾素聯(lián)合小劑量HA方案治療慢性粒細(xì)胞白血病具有協(xié)同作用，可產(chǎn)生較好的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，降低白細(xì)胞效果明顯，血液學(xué)緩解率高，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] 穆會(huì)君，謝平，沈云峰，等.BCR/ABL融合基因和轉(zhuǎn)錄因子FoxO3a在初發(fā)和急變慢性粒細(xì)胞白血病患者中的表達(dá)變化[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2008，28（2）：190-192.

[2] 王健民，章衛(wèi)平，宋獻(xiàn)民，等.減低劑量預(yù)處理方案對(duì)血緣與非血緣關(guān)系外周血干細(xì)胞移植治療慢性粒細(xì)胞白血病療效的影響[J].中華血液學(xué)雜志，2010，31（2）：77-79.

[3] 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].2 版.北京：科學(xué)出版社，1998：162-258.

[4] 郎曉霞，郜玉太.小劑量HA方案聯(lián)合干擾素治療慢性粒細(xì)胞白血病療效觀察[J].長(zhǎng)冶醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，24（6）：409-410.

[5] 李大啟，陳萍，邵建華，等.高三尖杉酯堿聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療骨髓增殖性疾病療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2009，29(7)：650-651.

[6] 吳春華.小劑量HA方案治療慢性粒細(xì)胞白血病療效觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2010，11（7）：30-32.

[7] 陳蓓莉，莫東華，林文遠(yuǎn)，等.小劑量阿糖胞苷聯(lián)合干擾素治療慢性粒細(xì)胞白血病療效分析[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18（8）：67.

[8] 田穎.HA聯(lián)合α-2b干擾素治療慢性粒細(xì)胞白血病臨床研究[J].中國(guó)臨床實(shí)用醫(yī)學(xué)，2010，4（4）：24-26.

[9] 左安蘭.干擾素α-2b聯(lián)合小劑量HA方案治療慢性粒細(xì)胞白血病[J].吉林醫(yī)學(xué)，2011,32（2）：245-247.