謝朝輝 張 斌 劉艷杰 黃 微 展廣宏 馬永新 王 薇

1.河北省承德市腫瘤醫(yī)院放療科，河北承德 067000；2.河北省承德市第六醫(yī)院CT室，河北承德 067200

食管癌是發(fā)生在食管上皮組織的惡性腫瘤，占所有惡性腫瘤的2%。世界每年死于食管癌者約為20 萬(wàn)人。中國(guó)為食管癌高發(fā)國(guó)家，每年死于食管癌者約占中國(guó)惡性腫瘤死亡人數(shù)的1/5，僅次于胃癌，為第2 位。中、晚期癌雖治療有效，但5年生存率約為25%[1]。手術(shù)、放療、化療、中醫(yī)藥是腫瘤的四大常規(guī)治療方法，現(xiàn)在提倡的整合治療就是這四種方法的合理搭配[2]。調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT） 是Bjarngard、Kijewski等于70年代末80年代初提出的，10 余年來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)及逆向放射治療計(jì)劃系統(tǒng)的飛速發(fā)展，這一技術(shù)日臻成熟?，F(xiàn)結(jié)合我院調(diào)強(qiáng)放射治療的應(yīng)用情況，及其他醫(yī)院腫瘤科、多中心多學(xué)科共同采用調(diào)強(qiáng)放射聯(lián)合周劑量紫杉醇的新方法治療食管癌患者的情況，報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2007年1月～2011年11月收治的103例食管癌患者。經(jīng)食管鋇透及病理證實(shí)均為食管鱗癌。采用信封法將其分為兩組，放化療組60例，單放組43例。年齡≤70歲；KPS評(píng)分≥70分；無(wú)手術(shù)適應(yīng)證或拒絕手術(shù)；食管病灶長(zhǎng)度≤10 cm；無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及嚴(yán)重疾患。既往無(wú)放化療病史；無(wú)鎖骨上淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)聲帶麻痹，無(wú)穿孔征象；能進(jìn)半流質(zhì)以上飲食；血紅蛋白≥110 g/L，白細(xì)胞≥4.0 ×109/L，血小板≥100 ×109/L；無(wú)放、化療禁忌；患者知情同意，并簽署同意書(shū)。

表1 兩組病例的基本情況比較（例）

1.2 方法

1.2.1 放療 患者胸部CT掃描，勾畫(huà)靶區(qū)后給予常規(guī)分割I(lǐng)MRT計(jì)劃：靶區(qū)95%計(jì)劃靶體積 （planning target volume，PTV）劑量為66 Gy/33 Fx，99%PTV體積劑量為62.7 Gy/33 Fx；雙肺V20≤25%；心臟平均劑量Dmean≤30 Gy；脊髓最大劑量Dmax＜45 Gy。參考激光標(biāo)記點(diǎn)，人工圖像融合，勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)GTV、PTV，正常組織如肺、心臟、脊髓等重要器官。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括根據(jù)不同時(shí)期的CT所勾畫(huà)的靶區(qū)和正常組織的體積；95%等劑量線包括GTV體積百分比，95%等劑量線包括PTV體積百分比，適形指數(shù)（CI）的計(jì)算，肺 V20、肺 V25、肺 V30、全肺平均劑量，心臟平均劑量Dmean，脊髓最大劑量Dmax。IMRT計(jì)劃共制作 5 個(gè)，分別為 4、5、7、9、11 野。

1.2.2 化療 放化療組在放療開(kāi)始后第1 天用紫杉醇60 mg加入生理鹽水250 mL靜脈滴注3 h，1周后繼續(xù)應(yīng)用，以此類推，連用6周，紫杉醇注射前12h及6h口服地塞米松10mg。1 h前肌注鹽酸苯海拉明40 mg并靜脈推注甲氰咪胍300 mg預(yù)處理。同時(shí)加用格拉司瓊止吐等治療。

1.2.3 輔助治療 治療中患者常規(guī)口服升白細(xì)胞藥物，白細(xì)胞3.0 ×109/L以下，即用粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞治療，白細(xì)胞升至4.0 ×109/L以上后再開(kāi)始放化療。出現(xiàn)肝功能損害癥狀，口服保肝藥物或者靜脈給藥；出現(xiàn)腎功能損害，靜脈給予改善腎臟微循環(huán)藥物。放療劑量和化療藥物盡可能正常使用。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照WHO實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1981年）[5-6]來(lái)判定療效情況，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）；同時(shí)統(tǒng)計(jì)有效率（RR=CR+PR）和疾病控制率（DCR=CR+PR+SD 6個(gè)月以上）。毒性反應(yīng)則根據(jù)美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所NCI CTC 2.0 版抗癌藥急性和亞急性毒性表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察記錄，分為0～Ⅳ級(jí)；并以發(fā)生率的百分比形式表示。

1.4 隨訪

患者完成治療后，仍需隨訪至死亡，每3個(gè)月隨訪1次。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理和分析。用直接法計(jì)算生存率，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

食管癌病灶近期總有效率放化療組為83.3%，單放組為60.4%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組近期療效比較（例）

2.2 兩組生存率比較

放化療組與單放組1、2年生存率，單放組為55.8%、32.5%，放化療組為86.6%、68.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見(jiàn)表3。

2.3 吞咽困難改善情況

治療結(jié)束后能進(jìn)普食或半流質(zhì)以上者，單放組為69.7%，放化療組為91.6%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng)

兩組均無(wú)明顯肝、腎功能損害，無(wú)因毒副反應(yīng)而終止治療者。單放組出現(xiàn)1例食管氣管瘺；放化療組出現(xiàn)1例食管氣管瘺，1例食管縱隔瘺。單放組出現(xiàn)2例晚期食管狹窄；放化療組出現(xiàn)1例晚期食管狹窄。見(jiàn)表3。

2.5 隨訪情況

單放組共死亡29例，其中局部復(fù)發(fā)20例，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例，局部復(fù)發(fā)+區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移10例；放化療組共死亡19例，其中局部復(fù)發(fā)11例，區(qū)域淋巴結(jié)8例，局部復(fù)發(fā)+區(qū)域淋巴結(jié)5例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例。見(jiàn)表3。

3 討論

目前治療食管癌最主要的治療方法是外科手術(shù)切除和放射治療。食管癌根治性放療后3年生存率約為30%，5年生存率則為10%左右[7]。局部未控制或復(fù)發(fā)仍是治療失敗的主要原因，對(duì)不適宜手術(shù)治療的患者，探索放射治療的方法和劑量的優(yōu)化，包括增敏和各種時(shí)間劑量，進(jìn)一步探索其他綜合治療的方法如放射加化療等，以期提高治愈率，仍然是今后的研究方向[8]。

調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）是當(dāng)今世界上最先進(jìn)的放療技術(shù)，以先進(jìn)的治療計(jì)劃系統(tǒng)和加速器設(shè)備為基礎(chǔ)，具有靶區(qū)的高劑量區(qū)三維適形、周?chē)＜捌鞴偈芰可俚葍?yōu)點(diǎn)，能有效提高腫瘤的局部控制率，減少正常組織的并發(fā)癥，改善患者治療后的生存質(zhì)量。調(diào)強(qiáng)放療作為新興技術(shù)，具有精確定位、精確計(jì)劃、精確治療的優(yōu)點(diǎn)，改善了腫瘤靶區(qū)的劑量分布，減少靶區(qū)周?chē)Ｆ鞴俸徒M織的照射劑量，為食管癌治療提供了新的研究方向[9-10]。國(guó)內(nèi)外大量臨床實(shí)踐證明，相關(guān)技術(shù)明顯提高了腫瘤放射治療的局部控制率和長(zhǎng)期生存率，降低了放射治療的并發(fā)癥，提高了患者的生存質(zhì)量。而且圖像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)適形放療特別適合于復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)部位的腫瘤如鼻咽癌、上頜竇癌及顱內(nèi)腫瘤等；或形狀不規(guī)則且周?chē)兄匾鞴倩蚪M織結(jié)構(gòu)的腫瘤如肺癌、食管癌及前列腺癌等；或多靶點(diǎn)的腫瘤。

表3 兩組患者不良反應(yīng)及隨訪情況比較[n（%）]

放療和化療同期應(yīng)用，某些化療藥物，如紫杉醇、順鉑、氟尿嘧啶等，對(duì)食管癌放療有一定的增敏作用，達(dá)到提高放療對(duì)局部病灶的控制力；另一方面，作為具有細(xì)胞毒性的化療藥物，其本身也對(duì)局部病灶或全身可能存在的播散病灶有殺滅作用；故臨床將二者同期應(yīng)用，具有療效互補(bǔ)、效應(yīng)相加之功效[11]。在提高局部控制和降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面同期放化療優(yōu)于序貫放化療；毒副作用方面同期放化療重于序貫放化療或單獨(dú)放療和化療。紫杉醇是一種周期特異性的廣譜抗癌藥，主要通過(guò)與微管亞單位β可逆或不可逆的結(jié)合，產(chǎn)生異常多倍體細(xì)胞，致細(xì)胞凋亡，并有抗血管生成作用，臨床前期相關(guān)研究表明其放射治療增敏機(jī)制復(fù)雜，并非單一的G2+M期阻滯機(jī)制，還可通過(guò)誘導(dǎo)凋亡，促進(jìn)乏氧細(xì)胞再氧合，抑制腫瘤細(xì)胞再增殖[12]。一般認(rèn)為紫杉醇放射增敏濃度為10～100 nmol/L，紫杉醇與腫瘤細(xì)胞作用12～24 h后，延遲放射治療的增敏比較大，因此延長(zhǎng)低濃度紫杉醇的持續(xù)作用時(shí)間，能達(dá)到治療目的而減少治療相關(guān)的毒副反應(yīng)[13]

目前，能夠達(dá)到足夠劑量的聯(lián)合放化療的隨機(jī)試驗(yàn)有Thomas等[14]報(bào)道的食管癌患者接受4個(gè)療程紫杉醇+5-氟尿嘧啶化療，化療第1 天開(kāi)始放療，2 Gy/d，共50 Gy；對(duì)照組單獨(dú)放療，總量64 Gy。聯(lián)合放化療比單獨(dú)放療無(wú)論是中位生存期（14個(gè)月 vs 9個(gè)月）還是5年存活率（27%vs 0）都有明顯優(yōu)勢(shì)。8年存活率為22%（所有患者至少隨訪5年）。作為主要的失敗模式，放化療組局部失敗（局部殘留或復(fù)發(fā)）亦比較低（47%vs 65%）。分析表明，聯(lián)合放化療與單純放療相比，明顯降低3年死亡率，并可使腫瘤降期。

本研究發(fā)現(xiàn)調(diào)強(qiáng)放療加以周劑量紫杉醇為主的化療同期進(jìn)行能提高完全緩解率，并有提高遠(yuǎn)期生存率的可能，其毒副反應(yīng)雖有增加但絕大多數(shù)能耐受，可作為中、晚期食管癌治療的首選方法之一，對(duì)于指導(dǎo)食管癌的放療、化療、疾病發(fā)展規(guī)律、預(yù)后判斷和綜合治療提供理論參考依據(jù)，具有重要的意義。

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