徐俊 羅會(huì)華 陳繼貴 路直美

（武漢市第八醫(yī)院肛腸外科 湖北武漢 420010）

直腸間質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的直腸間葉來(lái)源腫瘤，約占直腸間葉來(lái)源腫瘤的80%，在胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）中發(fā)病率列于胃、小腸之后居第三位［1］?？紤]到目前直腸間質(zhì)瘤的研究較少、直腸解剖的特殊性和直腸手術(shù)的復(fù)雜性，本文就直腸間質(zhì)瘤的臨床特點(diǎn)及診治作一綜述如下。

1 一般特征

GIST發(fā)病率低，確切的發(fā)病率仍然不清楚，據(jù)國(guó)外資料統(tǒng)計(jì)［2、3］，GIST 的年發(fā)病率約為（1～2）／10萬(wàn)人。好發(fā)于55～65歲，直腸間質(zhì)瘤多見(jiàn)于老年人，男性稍多于女性，多數(shù)統(tǒng)計(jì)認(rèn)為男性約占直腸間質(zhì)瘤患者的70%［1、2］。我國(guó)缺少相應(yīng)的資料。GIST患者早期可無(wú)任何癥狀和體征，有癥狀者也為非特異性。常表現(xiàn)為腹痛、便血、腹部包塊、排便習(xí)慣改變等。

2 病理組織學(xué)特征

GIST組織學(xué)上由不同數(shù)量的梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞組成，瘤細(xì)胞呈束狀、旋渦狀、席紋狀和柵欄狀排列，梭形細(xì)胞形態(tài)與人體其他部位平滑肌瘤細(xì)胞極為相似，部分梭形細(xì)胞核形尖而細(xì)長(zhǎng)，似神經(jīng)纖維細(xì)胞。上皮樣細(xì)胞體積較大，形態(tài)不一，多呈多邊形，部分呈圓形、橢圓形，胞質(zhì)可紅染或空亮，可見(jiàn)瘤巨細(xì)胞。

目前，常用于鑒別胃腸間質(zhì)瘤的抗體有：Vimentin，S－100，Actin，CD34，CD117［4］。免疫學(xué)表型CD34和CD117主要表明細(xì)胞的分化程度或方向，與直腸間質(zhì)瘤的生物學(xué)行為之間尚未證實(shí)存在必然的關(guān)系，良、惡性直腸間質(zhì)瘤的免疫表型基本相同［5］。有文獻(xiàn)指出，CD117在直腸間質(zhì)瘤中表達(dá)總的陽(yáng)性率達(dá)90%～100%，CD34在直腸間質(zhì)瘤中總的陽(yáng)性率約為70%～80%［6］。根據(jù)其免疫表型可分為4個(gè)主要類型［7］：①顯示向平滑肌分化的腫瘤，可能來(lái)源于黏膜固有層、黏膜肌層或與血管有關(guān)的平滑肌細(xì)胞，Actin（＋），CD117（＋），S－100（－），Vimentin（－），CD34（＋／－）；②顯示明顯向神經(jīng)成分分化的腫瘤，CD117（＋），Vimentin（＋），S－100（＋），CD34（＋／－），Actin（－）；③顯示平滑肌和神經(jīng)兩種成分分化的腫瘤；CD117（＋），Actin（＋），Vimentin（＋），S－100（＋），CD34（＋／－）；④缺乏平滑肌和神經(jīng)成分兩種分化的腫瘤，CD117（＋），Vimentin（＋），CD34多數(shù)（＋），Actin（－），S－100（－）。因此免疫學(xué)表型可以作為胃腸道間質(zhì)瘤的標(biāo)志性特征也是診斷直腸間質(zhì)瘤的關(guān)鍵［8］。

3 生物學(xué)行為特征

GIST的良惡性判斷，各研究者采用了各自不同的 標(biāo) 準(zhǔn)，結(jié) 合 Lewin［9］、Hurliman［10］、Cold－bum等［11］提出的標(biāo)準(zhǔn)，將GIST分為良性、交界性（具備1項(xiàng)潛在惡性指標(biāo)）和惡性間質(zhì)瘤（具備1項(xiàng)肯定惡性指標(biāo)或2項(xiàng)以上潛在惡性指標(biāo)）。肯定惡性指標(biāo)為：①遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②浸潤(rùn)?quán)徑鞴伲ńY(jié)直腸腫瘤侵犯腸壁肌層）。潛在惡性指標(biāo)為：①胃間質(zhì)瘤直徑＞5 cm，腸間質(zhì)瘤直徑＞4cm；②胃間質(zhì)瘤核分裂數(shù)＞5個(gè)／50HPF，腸間質(zhì)瘤只要出現(xiàn)核分裂；③腫瘤中心壞死明顯；④核異型性大，細(xì)胞密度大；⑤鏡下可見(jiàn)腫瘤侵犯黏膜固有層或血管，上皮樣間質(zhì)瘤中出現(xiàn)腺泡樣結(jié)構(gòu)或細(xì)胞球（ball of cells）樣結(jié)構(gòu)。王保華等［12］認(rèn)為直腸GIST的生物學(xué)行為以胃腸道間質(zhì)瘤危險(xiǎn)度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行界定（表1）。

表1 胃腸道間質(zhì)瘤生物學(xué)行為界定標(biāo)準(zhǔn)

4 主要治療方法

4.1 手術(shù)切除 手術(shù)完整切除腫瘤是目前直腸GIST唯一可能達(dá)到治愈的方法。直腸GIST易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移途徑主要是種植和血行轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移罕見(jiàn)。無(wú)瘤原則、手術(shù)切緣陰性是手術(shù)治療的關(guān)鍵，清掃淋巴結(jié)和擴(kuò)大切緣并不顯示臨床意義［13，14］。由于直腸GIST本身發(fā)病率低，且缺乏長(zhǎng)期隨訪的數(shù)據(jù)，手術(shù)切除范圍的合理性難以評(píng)估。對(duì)于切緣距離，文獻(xiàn)少有報(bào)道，有作者認(rèn)為腫瘤遠(yuǎn)端切緣保證2cm［13］。

手術(shù)方式主要依據(jù)危險(xiǎn)度、腫瘤的大小進(jìn)行選擇［15、16］：低、極低危險(xiǎn)度的直腸 GIST 選擇局部切除，中、高危險(xiǎn)度者則選擇根治手術(shù)如直腸低位前切除、腹會(huì)陰聯(lián)合切除。腫瘤最大徑≤2cm者選擇腫瘤剜除術(shù)；＞2cm且≤5cm者選擇局部切除術(shù)，對(duì)于行腫瘤剜除術(shù)或局部切除術(shù)的病例，若術(shù)后病理回報(bào)為中高危險(xiǎn)度，需進(jìn)行補(bǔ)救性的根治切除手術(shù)；＞5cm者直接選擇行經(jīng)腹低前切除或腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)。程伏林［17］等認(rèn)為通常的手術(shù)入路和手術(shù)方式有：①經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合入路，適用于惡性間質(zhì)瘤、腫瘤很大或腫瘤距肛緣5cm以下難以保住肛門(mén)者（Miles術(shù)式）。②經(jīng)肛門(mén)入路，適用于腫塊位于腹膜返折平面以下，即距肛緣5cm以內(nèi)的直腸后、側(cè)壁者，如為女性患者，并且腫塊位于直腸前壁，可經(jīng)陰道后壁切口入路。③經(jīng)尾骶部入路，屈膝屈髖左側(cè)臥位，適用于腫瘤位于腹膜返折平面以下，即距肛緣8cm以內(nèi)的直腸前側(cè)壁者。術(shù)式包括黏膜外腫塊切除、腸管楔形切除和腸管區(qū)段切除。④經(jīng)肛周入路，適用于間質(zhì)瘤腫塊位于距肛緣5cm以內(nèi)的直腸側(cè)壁者，順肛提肌纖維鈍性分離至腸壁，黏膜外切除腫塊，術(shù)式優(yōu)點(diǎn)是減少感染機(jī)會(huì)。

4.2 分子靶向治療 主要用于局部原發(fā)灶不可切除的進(jìn)展期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例以及保肛需要的患者。單獨(dú)應(yīng)用靶向治療不能根本上治愈腫瘤，與手術(shù)聯(lián)合，可極大地改善腫瘤切除率和患者的預(yù)后。目前已有靶向治療后行保肛手術(shù)、且術(shù)后病理回報(bào)完全病理緩解的報(bào)道。據(jù)Salazar等［18］報(bào)道，一例68歲女性直腸GIST患者，在首次手術(shù)后13年局部復(fù)發(fā)，位于直腸陰道隔，且為多發(fā)，在行靶向治療后得以行保肛手術(shù)，術(shù)后病理回報(bào)完全緩解。目前直腸GIST分子靶向治療的一線藥物是格列衛(wèi)。已發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)的療效與GIST的基因突變類型、劑量有強(qiáng)烈的相關(guān)性。Kit外顯子11突變的GIST應(yīng)用格列衛(wèi)可達(dá)67%～83%的緩解率，而kit外顯子9突變的GIST緩解率僅40%［19］。格列衛(wèi)800mg／d（400mg bid）較400mg／d（400mg qd）可明顯提高疾病無(wú)進(jìn)展存活期。值得提出的是，兩種劑量在腫瘤的誘導(dǎo)緩解率方面效果相似，因此，若以誘導(dǎo)緩解后手術(shù)為目的，400mg／d維持4～6個(gè)月即已足夠，但若治療的目的為延長(zhǎng)疾病穩(wěn)定生存期，則應(yīng)選擇800mg／d［6］。晚期 GIST患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，需長(zhǎng)期服用格列衛(wèi)，除非用藥過(guò)程中出現(xiàn)耐藥、病變進(jìn)展、不能耐受或患者拒絕，否則不能停藥［20］。針對(duì)臨床上遇到的格列衛(wèi)耐藥問(wèn)題，二線靶向藥物Sunitinib（索坦）可產(chǎn)生8%～15%的緩解率和39%～58%的疾病穩(wěn)定率，控制疾病進(jìn)展的時(shí)間延長(zhǎng)5個(gè)月，明顯延長(zhǎng)總生存期［19］。

總之，雖然可完整切除的直腸間質(zhì)瘤預(yù)后較好，多數(shù)報(bào)道5年生存率在40%～60%之間［1］。但目前有關(guān)直腸GIST的研究較少，在確診直腸GIST后是否需行進(jìn)一步的基因類型檢測(cè)；手術(shù)合適的切除范圍；手術(shù)、分子靶向治療如何更好的結(jié)合運(yùn)用；靶向藥物的耐藥問(wèn)題等方面，還有待于進(jìn)一步研究、證實(shí)和解決。

［1］劉騫.直腸間質(zhì)瘤的外科治療［J］.實(shí)用腫瘤雜志，2009，24（2）：2.

［2］Badalamenti G，Rodolico V，F(xiàn)ulfaro F，et al.Gastrointestinal stromal tumors （GISTs）：focus onhistopathological diagnosis and biomolecular features［J］.Ann Oncol，2007，18（Suppl 6）：136－140.

［3］Hassan I，You YN，Dozois EJ，et al.Clinical，Pathologic，and Characteristics of GastrointestinalStromal Tumors of the Colon and Rectum：Implications for Surgical Management and Adjuvant Therapies［J］.Dis Colon Rectum，2006，49（5）：605－612.

［4］陳繼梁.胃腸間質(zhì)瘤［J］.大理學(xué)院報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2002，11（2）：95－97.

［5］Mittinen M，Lasota J.Gastrointestinal stromal tumors defini－tion，histological，immunohistochemical，and molecular genet－ic feature and differential diagnosis［J］.Virchows Arch，2001，438（1）：1－12.

［6］Tsujimura T，Makiishi－Shimobayashi C，Lundkvist J，et al.Ex－pression of the intermediate filament nestin in gastrointestinal stromal tumors and interstitial cells of Cajal［J］.Am J Pathol，2001，158（3）：817－823.

［7］閆京京，張秋萍，王玲，等.胃腸道間質(zhì)瘤病理及免疫組織化學(xué)特征與診斷標(biāo)準(zhǔn)探討［J］.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2003，3（8）：1124－1126.

［8］Miettinen M，Sobin LH，Sarlomo－Rikala M，et al.Immunohisto chemical spectrum of gastrointestinal stromal tumors at differ－ent sites and their differential diagnosis with other tumors with a special reference to CD117（KIT）［J］.Mod Pathol，2000，13（10）：1134－1142.

［9］Lewin KJ，Riddell RH，Weinstein WM，et al.Gastrointestinal pathology and its clinical in plication［M］.New York：Lagku－Sboin，1992：284－341.

［10］Hurliman J，Gardiol D.Gastrointestinal stomal tumors：an im－munohisto－chemical－study－of－165－cases［J］.Histopathology，1991，19（4）：311－320.

［11］Coldbum JR，Appelman HD.Stromal tumor of the duodenum：a histological and immunohistochemical study of 20cases［J］.Am J Surg Pathol，1995，19（1）：71－80.

［12］王保華，張冠南，肖毅，等.直腸間質(zhì)瘤的臨床病理特點(diǎn)及診治［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2009，29（8）：888－891.

［13］劉海義，劉東博，王立春，等.直腸間質(zhì)瘤的臨床診治分析［J］.臨床醫(yī)藥實(shí)踐雜志，2005，14（8）：579－581.

［14］Gold JS，Dematteo RP.Combined surgical and molecular therapy The Gas－trointestinal Stromal Tumor Model［J］.Ann Surg，2006，244：176－184.

［15］Miettinen M，F(xiàn)urlong M，Sarlomo－Rikala M，et al.Gastro－intestinal stromal tumors，intramural leiomyomas，and leio－myosarcomas in the rectum and anus：a clinicopathologic，immunohistochemica l and molecular genetic study of 144cases［J］.Am J Surg Patho，2001，25（9）：1121－1133.

［16］Chen Dong，Cui Junhu，i YangXiaojun，et al.Gastrointes－tinal stromal tumors of the rectum：clinica，l pathologic， im－munohistochemical chara－cteristics and prognostic analysis［J］.Scand JGastroentero，l 2007，42（10）：1221－1229.

［17］程伏林，魏正專，馮茂輝，等.直腸間質(zhì)瘤的手術(shù)方式及預(yù)后分析 （附15例報(bào)告）［J］.腫瘤防治研究，2009，36（8）：687－689.

［18］SalazarM，Barata A，Andre S，et al.First report of a complete patholo－gical response of a pelvic Gist treatedwith imatinib as neoadjuvant therapy［J］.Gut，2006，55（4）：585－586.

［19］HeinrichMC，Shoemaker JS，Corless CL，et al.Correla－tion of targetkinase genotype with clinical activity of ima－tinibmesylate（IM）in pa－tientswithmetastatic GI stromal tumors（GISTs）expressing KIT（KIT＋）［J］.J Clin Oncol，2005，23（16）：7.

［20］Blay JY，BonvalotS，Casali P，et al.Consensusmeeting for themanag－ementofgastrointestinal stromal tumors.Report of the GIST Consensus Conference of 20－21 March 2004，under the auspices of ESMO［J］.AnnOnco，2005，16（4）：566－578.