鐘小溱 李 娟 王朝霞 王繼榮

1.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科，江蘇南京 210011；2.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇南京 210011

目前，癌癥已逐漸成為嚴(yán)重威脅人類健康的一種常見(jiàn)病和多發(fā)病。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，我國(guó)有70%～80%的癌癥患者到了晚期均有疼痛出現(xiàn)，其中60%患者為中、重度疼痛。疼痛讓腫瘤患者情感和心靈飽受折磨，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[1]。因此，有效地控制癌性疼痛、改善晚期癌癥患者的生活質(zhì)量是醫(yī)務(wù)人員的職責(zé)所在。多瑞吉和奧施康定均為強(qiáng)阿片類藥物，對(duì)中、重度疼痛均適用。2010年1月～2012年6月，我院使用多瑞吉和奧施康定片治療中、重度癌痛患者共110例，療效滿意，現(xiàn)分析整理報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年1月～2012年6月我院收治住院的晚期癌癥患者110例，男66例，女44例，年齡30～82歲，中位年齡為57歲。其中肺癌42例，胃癌15例，腸癌14例，乳腺癌10例，食管癌8例，前列腺癌6例，宮頸癌、腎癌、肝癌、惡性淋巴瘤和原發(fā)灶不明骨轉(zhuǎn)移癌等共15例。此臨床觀察經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)，所有患者均知情同意。

以數(shù)字評(píng)分法（numerical rating scale，NRS）對(duì)癌痛進(jìn)行評(píng)估：用0～10的數(shù)字代表不同程度的疼痛，0 為無(wú)痛，10 為劇痛，0～3 為輕度疼痛，4～6 為中度疼痛，7～10 為重度疼痛[2]。本研究中，中度疼痛35例，重度疼痛75例。疼痛類別（以疼痛癥狀明顯處為計(jì)）：骨痛48例，內(nèi)臟疼痛30例，神經(jīng)痛17例，軟組織痛15例，其中2 種或2 種以上的混合性疼痛24例。采用隨機(jī)分組，分為多瑞吉組、奧施康定組，兩組患者在年齡、性別、病種分布、疼痛強(qiáng)度及性質(zhì)、體力狀況等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：①均有細(xì)胞學(xué)或組織病理證實(shí)為惡性腫瘤；②癌性疼痛強(qiáng)度4 以上（即中度以上疼痛）；③KPS評(píng)分≥40分。排除對(duì)疼痛程度不能自我評(píng)估的患者。

1.3 治療方法

①多瑞吉組56例：未使用過(guò)嗎啡者，給予芬太尼透皮貼劑 （商品名：多瑞吉，西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080366）4.2 mg（25μg/h），外用，72 h 后換貼；對(duì)于使用過(guò)嗎啡的患者，多瑞吉?jiǎng)┝浚é蘥/h）=每日嗎啡劑量×0.5。使用方法：選擇肩胛、前胸、后背或大腿內(nèi)側(cè)等處皮膚，首先潔凈皮膚，啟封后立即貼于皮膚，使貼片與皮膚緊密接觸，務(wù)必使貼膜與皮膚平整、牢固粘貼，更換下一貼時(shí)另?yè)Q其他地方。②奧施康定組54例：未使用過(guò)嗎啡者，給予鹽酸羥考酮控釋片（商品名：奧施康定，北京萌蒂制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20040096）10 mg，口服，q12h；對(duì)用過(guò)嗎啡的患者，奧施康定劑量=每日嗎啡劑量×0.5。根據(jù)疼痛緩解的情況調(diào)整劑量，將疼痛緩解至NRS 0～3。多瑞吉組3 d進(jìn)行劑量調(diào)整，而奧施康定組1 d后進(jìn)行劑量調(diào)整，若出現(xiàn)爆發(fā)性疼痛或短期效果不理想就使用短效嗎啡針劑處理，下一次藥物使用時(shí)劑量做相應(yīng)調(diào)整。治療中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、便秘及其他反應(yīng)給予通便、加強(qiáng)胃腸動(dòng)力等對(duì)癥處理。若出現(xiàn)難以耐受的嚴(yán)重不良反應(yīng)，則停止給藥，視為治療無(wú)效。用藥前后記錄疼痛程度、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量情況。觀察2周后評(píng)價(jià)療效。

1.4 觀察項(xiàng)目及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 疼痛分級(jí)（NRS標(biāo)準(zhǔn)）由受試者進(jìn)行疼痛評(píng)價(jià)。首次用藥前記錄疼痛分級(jí)，用藥后，每天上午10∶00 記錄疼痛程度以及前1 d疼痛緩解持續(xù)時(shí)間。

1.4.2 止痛效果判定 全組均在用藥15d后進(jìn)行評(píng)價(jià)，0 度為未緩解；Ⅰ度為輕度緩解，疼痛減輕1/4；Ⅱ度為中度緩解，疼痛減輕1/2；Ⅲ度為疼痛明顯緩解，減輕3/4；Ⅳ度為疼痛完全緩解。疼痛緩解率（%）=[（中度緩解例數(shù)+明顯緩解例數(shù)+完全緩解例數(shù)）/總例數(shù)]×100%[3]。

1.4.3 生存質(zhì)量改善判定 采用Karnofsky（KPS）評(píng)分法評(píng)價(jià)患者用藥前的日常生活、精神狀態(tài)、日常交往及食欲等方面的情況，然后比較用藥前后評(píng)分有無(wú)差異[4]。

1.4.4 不良反應(yīng) 記錄用藥后有無(wú)嗜睡、精神異常、頭暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難等不良反應(yīng)，按WHO標(biāo)準(zhǔn)觀察用藥過(guò)程中不良反應(yīng)程度及出現(xiàn)的時(shí)間及轉(zhuǎn)歸[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組止痛療效評(píng)價(jià)

①多瑞吉組：用藥前中度疼痛19例，重度疼痛37例，疼痛程度 NRS 為（7.5±1.6）分，治療后 NRS 為（2.0±0.8）分，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療后完全緩解11例，明顯緩解23例，中度緩解16例，疼痛緩解率為89.3%。②奧施康定組：用藥前中度疼痛16例，重度疼痛38例，疼痛程度NRS為（7.2±1.5）分，治療后NRS 為（2.3±0.7）分，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療后完全緩解12例，明顯緩解22例，中度緩解14例，緩解率為88.9%。兩組均有明顯療效，兩組緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組生活質(zhì)量改善情況比較

一般狀況改善情況（KPS評(píng)分）：多瑞吉組用藥前為（57.0±8.9）分，用藥后為（75.5±5.8）分；奧施康定組用藥前為（58.3±9.6）分，用藥后為（74.3±5.9）分。兩組患者的生活質(zhì)量均明顯提高（P＜0.01）。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表1 兩組一般資料比較（例）

表2 兩組止痛療效比較（例）

表3 兩組生活質(zhì)量改善情況比較（±s，分）

表3 兩組生活質(zhì)量改善情況比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01

組別例數(shù) KPS評(píng)分治療前 治療后多瑞吉組奧施康定組56 54 57.0±8.9 58.3±9.6 75.5±5.8*74.3±5.9*

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

所有患者開(kāi)始用藥后，整個(gè)療程未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，未出現(xiàn)精神依賴，無(wú)呼吸抑制、成癮發(fā)生，大多數(shù)不良反應(yīng)輕微，對(duì)癥處理可控制。有些患者不良反應(yīng)在繼續(xù)用藥后，癥狀消失。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

疼痛是一種令人不快的感覺(jué)及情緒上的感受，伴隨著現(xiàn)存的或潛在的組織損傷。疼痛通常是主觀的，它不僅是一種簡(jiǎn)單的生理應(yīng)答反應(yīng)，同時(shí)是一種主觀的心理體驗(yàn)。疼痛對(duì)軀體功能、情緒功能、角色功能、社會(huì)功能、健康狀況等均會(huì)產(chǎn)生不良影響，因而全面影響患者的生活質(zhì)量[6]。25%～30%新近診斷的癌癥患者中，會(huì)有不同程度的疼痛。同時(shí)在晚期癌癥患者中，重度疼痛率高達(dá)70%～80%。有大約30%的癌癥患者臨終前嚴(yán)重疼痛均未得到有效的控制和緩解。目前用于控制癌痛的藥物有多種，阿片類藥物是治療中、重度癌痛的首選藥物[7]。

目前，多瑞吉是唯一可使用的阿片類透皮貼劑，成分為枸櫞酸芬太尼。芬太尼與嗎啡同樣為μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效力是嗎啡的75～100 倍，因?yàn)榉肿恿啃?，同時(shí)脂溶性好及刺激性小，所以適合于透皮給藥。初次用藥后6～12 h達(dá)到血漿峰濃度，12～24 h能達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度，每隔72 h更換1次同等劑量藥物，能維持穩(wěn)定的血藥濃度。其生物利用度高達(dá)92%，因而非常適合于慢性癌性疼痛的治療。找到合適的劑量后，72 h換藥1次的低疼痛提醒度，讓患者因疼痛及治療帶來(lái)的心理負(fù)擔(dān)大大減輕，改善了患者的生活質(zhì)量[8]。

多瑞吉的用藥部位是皮膚，因經(jīng)皮膚吸收，因而無(wú)肝臟的首過(guò)代謝，所以藥物生物利用度高；另外芬太尼血漿蛋白結(jié)合率高，所以在血液中有較高的儲(chǔ)備能力；芬太尼為高脂溶性，能透過(guò)血腦屏障，所以微量產(chǎn)生高效鎮(zhèn)痛效果。芬太尼吸收，不受消化道內(nèi)pH值、食物及藥物在腸內(nèi)的移動(dòng)和移動(dòng)時(shí)間等多種因素影響，所以特別適用于消化道癥狀較多、需要禁食或無(wú)法進(jìn)食（如晚期食管癌）的患者[9]。

不過(guò)，多瑞吉用藥后6～12 h達(dá)血漿峰濃度，12～24 h達(dá)穩(wěn)定血藥濃度，每隔72 h更換同劑量藥物，所以劑量滴定不方便，需要多次使用即釋嗎啡針或嗎啡片后才能找到一個(gè)合適的劑量。本臨床觀察中，使用多瑞吉組患者劑量滴定過(guò)程中使用即釋嗎啡的量略多于奧施康定組。多瑞吉是通過(guò)皮膚吸收，如果患者出汗較多，將會(huì)影響藥物的吸收，因而影響療效，所以此類患者不適合使用多瑞吉。

奧施康定是一種半合成的純阿片受體激動(dòng)劑，它是采用獨(dú)特的AcroContin控釋技術(shù)所生產(chǎn)的鹽酸羥考酮控釋片。奧施康定有以下特點(diǎn)：①AcroContin控釋技術(shù)，使其具有雙相吸收模式，其中38%藥物為即釋，可在1 h內(nèi)起效，起快速鎮(zhèn)痛作用；62%藥物為控釋，平穩(wěn)持續(xù)鎮(zhèn)痛達(dá)到12 h。②奧施康定口服生物利用度達(dá)60%～87%，具有使用方便、高效的特點(diǎn)。③奧施康定是阿片受體激動(dòng)劑的單一制劑，無(wú)封頂效應(yīng)，用藥24～36 h可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，臨床應(yīng)用過(guò)程中劑量滴定調(diào)整快捷方便。④奧施康定受年齡、腎功能影響小，安全性較好，但對(duì)于腎功能損害者仍需注意藥物代謝緩慢所引起的藥物蓄積[10]。

本研究中，多瑞吉疼痛控制緩解率為89.3%，奧施康定緩解率為88.9%。兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。多瑞吉組不良反應(yīng)發(fā)生率：惡心、嘔吐占10.7%，便秘占19.6%，頭暈占8.9%；奧施康定組分別為惡心、嘔吐占18.5%，便秘占22.2%，頭暈占12.9%。數(shù)值上奧施康定組高于多瑞吉，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。大多不良反應(yīng)出現(xiàn)于開(kāi)始用藥的第1周內(nèi)，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，機(jī)體能逐漸耐受。有一些癥狀明顯的患者，在經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后仍能繼續(xù)用藥。

從本臨床觀察可以看出，多瑞吉或奧施康定對(duì)中、重度癌癥疼痛患者都有理想的止痛作用，副反應(yīng)輕微，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多瑞吉在疼痛控制上略優(yōu)于奧施康定，不良反應(yīng)的發(fā)生低于奧施康定，而且多瑞吉特別適用于消化道癥狀較多，需禁食或無(wú)法進(jìn)食（如晚期消化道腫瘤及并發(fā)腸梗阻）的患者。因此在臨床工作中，需根據(jù)不同癌痛患者的具體情況，個(gè)體化選擇用藥，同時(shí)密切觀察患者藥物反應(yīng)，及時(shí)處理不良反應(yīng)，以達(dá)到為腫瘤患者解除痛苦、提高生活質(zhì)量的目的。

[1] Lu L，Zeng J，Chen Y.Quality of reporting in randomized controlled trials conducted in China on the treatment of cancer pain [J].Expert Rev Anticancer Ther，2011，11（6）：871-877.

[2] Hjermstad MJ，F(xiàn)ayers PM，Haugen DF，et al.Studies comparing numerical rating scales，verbal rating scales，and visual analogue scales for assessment of pain intensity in adults：a systematic literature review [J].J Pain Symptom Manage，2011，41（6）：1073-1093.

[3] 張冠中，謝曉冬.劉大為.鹽酸羥考酮控釋片治療晚期癌癥疼痛的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)腫瘤臨床，2007，34（2）：72-74.

[4] Terret C，Albrand G，Moncenix G，et al.Karnofsky performance scale（KPS）or physical performance test（PPT）?That is the question[J].Crit Rev Oncol Hematol，2011，77（2）：142-147.

[5] 孫燕.內(nèi)科腫瘤學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：90.

[6] Elkins G，Johnson A，F(xiàn)isher W.Cognitive hypnotherapy for pain management[J].Am J Clin Hypn，2012，54（4）：294-310.

[7] Plante GE，VanItallie TB.Opioids for cancer pain：the challenge of optimizing treatment[J].Metabolism，2010，59 （Suppl 1）：47-52.

[8] Elsner F，Zeppetella G，Porta-Sales J，et al.Newer generation fentanyl transmucosal products for breakthrough pain in opioid-tolerant cancer patients[J].Clin Drug Investig，2011，31（9）：605-618.

[9] Bilen A，Ali A，Alkan I，et al.Comparison of transdermal fentanyl for the management of cancer pain in adults and elders[J].Agri，2012，24（3）：111-116.

[10] Ravera E，Di SS，Bosco R，et al.Controlled-release oxycodone tablets after transdermal-based opioid therapy in patients with cancer and non-cancer pain[J].Aging Clin Exp Res，2011，23（5-6）：328-332.