陳麗娟，張效東，崔云靜，魏君茹

巨細(xì)胞病毒（CMV）感染是人類先天性病毒感染最常見的一種，為DNA雙螺旋病毒，屬皰疹病毒科β亞科，是皰疹病毒科中基因組最大的病毒。我國系巨細(xì)胞病毒感染的高發(fā)地帶，一般人群抗體陽性率為86%～96%，孕婦在95%左右，新生兒先天性CMV感染的發(fā)生率0.6%～8.5%，而小于胎齡兒高達(dá)9.2%[1]。先天性人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染是導(dǎo)致小兒神經(jīng)系統(tǒng)異常的主要原因，可導(dǎo)致該系統(tǒng)嚴(yán)重的后遺癥，如感音神經(jīng)性耳聾 （sensor neural hearing loss，SNHL）等。HCMV感染所致的聽力障礙是人類非遺傳性感音性耳聾的主要原因之一[2]。而腦干聽覺誘發(fā)電位是一種無創(chuàng)、客觀的方法，可以評估聽神經(jīng)功能，以早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)性耳聾或腦干神經(jīng)損害。筆者檢測新生兒期HCMV感染患者的聽力損害，為臨床早期系統(tǒng)干預(yù)積累資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)文獻(xiàn) [3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，收集2007-07～2011-05在筆者所在科NICU住院的新生兒，其中非HCMV感染的患者98例（除外新生兒缺氧缺血性腦病、新生兒高膽紅素血癥、化膿性腦膜炎的患者），經(jīng)病原學(xué)診斷為HCMV感染的有癥狀性患者96例，臨床表現(xiàn)分別為肝炎、肺炎、貧血、先天性膽道畸形等，無癥狀性HCMV感染的患者95例。HCMV感染的證據(jù)：應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測血清HCMV-IgM或聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測患者血、尿HCMVDNA，若上述2種檢測結(jié)果中有1項(xiàng)陽性診斷患者近期感染HCMV，并進(jìn)行腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）測定。BAEP測定采用Keypiont多功能神經(jīng)誘發(fā)電位儀 （丹麥Medtronic公司）。三組新生兒基本情況臨床無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

表1 三組新生兒一般情況、圍生期情況（±s）

表1 三組新生兒一般情況、圍生期情況（±s）

非HCMV感染的新生兒無癥狀性HCMV感染有癥狀性HCMV感染 P性別男60 58 57 >0.05女38 37 39胎齡（周） 38.53±2.00 38.18±1.63 38.47±2.10 >0.05出生方式自然分娩 55 56 53 >0.05剖宮產(chǎn) 43 39 43居住地城鎮(zhèn) 45 46 48 >0.05農(nóng)村 54 49 48

1.2 BAEP檢查方法 新生兒均在誘導(dǎo)入睡后檢測。采用Keypoint多功能神經(jīng)誘發(fā)電位儀檢測，室內(nèi)環(huán)境保持安靜，室溫20～25℃。讓受試患者頭戴TDH39耳機(jī)，對睡眠不深、易驚及頭圍過小的患者由助手扶持耳機(jī)。檢測中使患者體位舒適，特別保持頸部肌肉呈放松狀態(tài)，從而避免頸部肌電的干擾。取10 Hz短聲單耳膨脹刺激，刺激強(qiáng)度分別按相應(yīng)年齡段的正常值、x+2s、x+3s貝峰等值壓強(qiáng)度（dB），120 dB無波時(shí)加測132 dB刺激，對側(cè)以低于刺激強(qiáng)度40 dB的白噪聲掩蔽。每級聲強(qiáng)至少測試2遍，每遍疊加2 000～4 000次，以重復(fù)性好的2次圖像測量Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期及Ⅴ～Ⅰ、Ⅲ～Ⅰ和Ⅴ～Ⅲ波間期。

1.2.1 BAEP異常判斷標(biāo)準(zhǔn) 包括兩方面：BAEP波形、聽閾閾值。任一波形異常或聽閾異常增高均視為異常。

1.2.2 BAEP波形 主要觀察波Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ各波的潛伏期、波間期、波形、波幅及Ⅴ/Ⅰ率。如有下列任何一種情況均為異常：①Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期與波間期延長>x+3s，>x+2s而0.4 ms。

1.2.3 聽閾閾值判斷 依據(jù)V波反應(yīng)閾值的顯示結(jié)果，>x+3s為異常增高，>x+2s而

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 試驗(yàn)結(jié)果以x±s或率表示，應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，組間顯著性分析采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

三組新生兒的 BAEP檢查結(jié)果可以看出，非HCMV感染的新生兒共98例，異常6例，占6.1%；無癥狀性HCMV感染95例，異常13例，占13.7%；有癥狀性HCMV感染共96例，異常30例，占31.3%。三組間BAEP異常率存在顯著性差異（χ2=22.82）。

3 討論

新生兒巨細(xì)胞病毒感染是由HCMV侵入機(jī)體，在細(xì)胞內(nèi)增殖，同時(shí)造成組織病變。雖然大多數(shù)感染者無明顯癥狀，但在新生兒期和有免疫抑制的個(gè)體可引起嚴(yán)重疾病。新生兒因免疫功能發(fā)育不成熟成為最大的易感人群，可導(dǎo)致多器官系統(tǒng)損害[4]。HCMV為雙鏈DNA病毒，屬皰疹病毒科，具有增殖緩慢和潛伏、活化的生物學(xué)特性，一旦感染將終身存在于體內(nèi)。神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對CMV普遍易感，故胚胎期CMV感染常導(dǎo)致嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）畸形發(fā)生[5]。先天性HCMV感染是導(dǎo)致人類非遺傳性先天性耳聾的常見原因[6，7]。Grosse等[8]報(bào)道大概有14%的先天性HCMV感染患者發(fā)生不同類型的SNHL，其中嚴(yán)重?fù)p害者3%～5%系雙側(cè)中度耳聾，在所有雙側(cè)中度耳聾患者中估計(jì)有15%～20%是先天性HCMV感染所致。SNHL可發(fā)生于出生數(shù)年內(nèi)，通常是生后第1年，且大多出現(xiàn)漸進(jìn)性惡化[9]。沈曉明[10]發(fā)現(xiàn)，由各種原因引起的聽力損害，不論其損害程度輕或重，只要在6個(gè)月前發(fā)現(xiàn)，且患者的認(rèn)知能力正常，經(jīng)過及時(shí)佩戴助聽器，早期接受聲音刺激，堅(jiān)持進(jìn)行聽力言語康復(fù)訓(xùn)練等有效干預(yù)后患者的語言能力基本達(dá)到正常水平。因此早期發(fā)現(xiàn)HCMV感染患者聽力損害并對其進(jìn)行系統(tǒng)有效干預(yù)就顯得尤為重要。

筆者的臨床調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，有HCMV感染的患者BAEP異常比例較非HCMV感染的新生兒明顯增高。因此，對HCMV感染的新生兒均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行BAEP檢查，以早期發(fā)現(xiàn)有無異常。早期干預(yù)，以保證患者良好的語言發(fā)育及正常智力開發(fā)。

通過對小鼠巨細(xì)胞病毒 （murine cytomegalovirus，MCMV）感染造成小鼠腦損傷模型的觀察發(fā)現(xiàn)腦室下區(qū)和皮質(zhì)邊緣區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)祖細(xì)胞和未成熟神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對MCMV最具敏感性，并且這種敏感性隨著腦組織的發(fā)育而逐漸衰退，提示MCMV對發(fā)育期腦的損傷更大[11]。有報(bào)道先天性感染的缺陷率為67.2%，圍生期感染的缺陷率為43.8%，因此應(yīng)當(dāng)重視產(chǎn)前干預(yù)[12]。國外已通過檢測羊水和胎兒血的CMV-DNA、CMV-IgM進(jìn)行產(chǎn)前診斷，并用特異性免疫球蛋白進(jìn)行干預(yù)以減少和避免巨細(xì)胞病毒感染[13，14]。

[1]方 峰.關(guān)于兒童巨細(xì)胞病毒感染性疾病診斷與防治的幾點(diǎn)認(rèn)識[J]. 國際兒科學(xué)雜志，2006，33（2）：143-145.

[2]Dahle AJ，F(xiàn)owler KB，Wright JD，et al.Longitudinal investigation of hearing disorders in children with congenital cytomegalovirus[J].J Am Acad Audiol，2000，11（5）:283-290.

[3]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會感染消化學(xué)組.巨細(xì)胞病毒感染診斷方案[J]. 中華兒科雜志，1999，37（7）:441.

[4]熊 菀，劉 瑜，陳 瓊，等.細(xì)胞因子水平改變在新生兒巨細(xì)胞病毒感染中的臨床意義[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，29（7）：623-625.

[5]戴 橄，陳利玉，李太存，等.HCMV感染入神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的光鏡、電鏡及免疫組化研究[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2007，21（2）:143.

[6]Barbi M，Binda S，Caroppo S，et al.Neonatal screening for congenital cytomegalovirus infection and hearing loss[J].J Clin Virol，2006，35（2）:206-209.

[7]Nance WE，Lim BG，Dodson KM.Importance of congenital cytomegalovirus infections as a cause for pre-lingual hearing loss[J].J Clin Virol，2006，35（2）:221-225.

[8]Grosse SD，Ross DS，Dollard SC.Congenital cytomegalovirus（CMV）infection as a cause of permanent bilateral hearing loss:aquantitative assessment[J].J Clin Virol，2008，41（2）:57-62.

[9]張欣文，李 芬，史曉薇，等.先天性巨細(xì)胞病毒感染對無癥狀患兒生長發(fā)育的影響[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，28（24）：2475-2477.

[10]沈曉明.新生兒聽力篩查[J].中華兒科雜志，2002，40（1）：56-58.

[11]Stamos JK，Rowley AH.Timely diagnosis of congenital infections[J].Pediatr Clin North Am，1994，41（5）:1017-1033.

[12]張勁松，羅如平，于四景，等.比較先天性和圍生期巨細(xì)胞病毒性肝炎的臨床特征及療效[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2007，24（12）:2092-2094.

[13]Kaneko M，Sameshima H，Ikenoue T，et al.A two-step strategy for detecting intrauterine cytomegalovirus infection with clinicalmanifestations in the mother，fetus，and newborn[J].Jpn J Infect Dis，2006，59（6）:363-366.

[14]Nigro G，Adler SP，La Torre R，et al.Congenital Cytomegalovirus Collaborating Group.Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection[J].N Engl J Med，2005，353（13）:1350-1362.