胡文宇，趙奕楠，田文，孫英賢

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1.心血管內(nèi)科；2.神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110001）

冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊破裂和血栓形成是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）發(fā)生、發(fā)展的重要病理生理基礎(chǔ)，而抑制血小板的黏附和聚集是抗血栓形成的重要環(huán)節(jié)，也是ACS治療的基石。血小板膜糖蛋白受體拮抗劑（glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors，GPI）是目前臨床上常用的強(qiáng)效抗血小板藥物，GPI除抗血小板作用外，還有抗炎和改善血管內(nèi)皮功能的作用，會(huì)減少血栓負(fù)荷和繼發(fā)的遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞，有助于真正恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流和心肌組織灌注。在雙聯(lián)抗血小板藥物的基礎(chǔ)上，對(duì)需行PCI治療的高危ACS患者加用GPI已經(jīng)成為國內(nèi)外權(quán)威機(jī)構(gòu)的Ⅰ類推薦和臨床醫(yī)師的共識(shí)［1～4］。然而，目前GPI——替羅非班對(duì)ACS患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)中的更佳給藥途徑尚無定論。本研究旨在通過meta分析薈萃多個(gè)小樣本、不同研究的資料，對(duì)我國ACS患者于PCI術(shù)中經(jīng)冠狀動(dòng)脈（intracoronary，IC）或經(jīng)靜脈（intervention，IV）不同給藥途徑應(yīng)用替羅非班的療效與安全性進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

通 過 計(jì) 算 機(jī) 檢 索 Medline、Embase、Cochrane Library、RCT register、CBMdisc、CNKI、VIP、中國萬方數(shù)據(jù)庫和文件追溯的方法，收集從2006年1月至2012年1月國內(nèi)外期刊公開發(fā)表的所有關(guān)于我國ACS患者PCI術(shù)中不同途徑應(yīng)用替羅非班的所有學(xué)術(shù)論文，檢索語種包括中文和英文。

1.1.1 檢索策略：檢索項(xiàng)包括篇名、關(guān)鍵詞、摘要、全文；檢索詞：“急性冠脈綜合征”and“替羅非班”、“急性心肌梗死”and“替羅非班”、“經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療”and“替羅非班”、ACS and tirofiban、STEMI and tirofiban、PCI and tirofiban；檢索年限：2006 年 1 月至2012年1月。

1.1.2 文件追溯：查閱各項(xiàng)研究中引用的參考文獻(xiàn)，追溯查找引文。

1.2 文獻(xiàn)篩選

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）2006年1月至2012年1月國內(nèi)外期刊公開發(fā)表的一次文獻(xiàn)；（2）納入的研究對(duì)象均為中國人群，臨床明確診斷為ACS，PCI術(shù)中經(jīng)冠狀動(dòng)脈注射對(duì)照經(jīng)靜脈注射替羅非班治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（3）試驗(yàn)隨訪期至少為30 d。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）動(dòng)物試驗(yàn)研究；（2）無療效指標(biāo)的臨床研究；（3）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（4）以非中文或非英文發(fā)表的文獻(xiàn)；（5）重復(fù)發(fā)表的試驗(yàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

（1）按meta分析的要求整理數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫；（2）應(yīng)用Review Manager 5.1.6軟件對(duì)經(jīng)不同途徑應(yīng)用替羅非班的兩組受試人群間術(shù)后心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in acute myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)、TMP心肌灌注分級(jí)、術(shù)后7 d左室射血分?jǐn)?shù)、術(shù)后出血及血小板減少癥的發(fā)生率差異進(jìn)行分析；（3）計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio，RR）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)算合并RR值及95%CI；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其 95%CI表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，以P值及統(tǒng)計(jì)量I2值作為評(píng)價(jià)研究間異質(zhì)性的指標(biāo)，當(dāng)P<0.05，I2＞50%時(shí)視為研究間存在顯著異質(zhì)性；（4）對(duì)無顯著異質(zhì)性的研究采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用漏斗圖法對(duì)納入的研究進(jìn)行發(fā)表偏倚的識(shí)別。通過剔除不同納入人群的研究進(jìn)行敏感性檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的臨床資料

檢索到文獻(xiàn)35篇，16篇符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)，共計(jì)1 314例患者，其中IC組658例，IV組656例。兩組患者之間的性別（P=0.247）及平均年齡（P=0.77）等基本信息無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。16項(xiàng)研究中13項(xiàng)研究的入選患者臨床診斷為急性ST段抬高心肌梗死（ST-segment elevation myocardial，STEMI），另外 3項(xiàng)的入選患者為非ST段抬高型ACS（non ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）。各項(xiàng)研究中患者的基本特征見表1。

2.2 術(shù)后TIMI血流分級(jí)的分析

納入的全部研究均對(duì)PCI術(shù)后TIMI分級(jí)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。meta分析結(jié)果顯示，與替羅非班IV組比較，IC組PCI術(shù)后達(dá)TIMI3級(jí)的比率有所增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001，圖1）。漏斗圖左右不對(duì)稱，可見存在發(fā)表性偏倚。剔除3項(xiàng)NSTE-ACS研究進(jìn)行的meta分析結(jié)果顯示：資料間存在異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，合并RR值為1.16，95%CI為［1.08，1.25］，P<0.000 1，與原結(jié)果相似。

2．3 術(shù)后TMP心肌灌注分級(jí)的分析

共有7項(xiàng)研究對(duì)PCI術(shù)后TMP心肌灌注分級(jí)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，與替羅非班IV組比較，IC組PCI術(shù)后達(dá)TMP 3級(jí)的比率明顯增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000 2，圖2）。漏斗圖不對(duì)稱，可見存在發(fā)表性偏倚。剔除該2項(xiàng)NSTE-ACS研究進(jìn)行的meta分析結(jié)果顯示：資料間存在異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，合并 RR 值為 1.30，95%CI為［1.06，1.60］，P=0.01，與原結(jié)果相似。

2．4 術(shù)后7 d心臟超聲左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）的分析

表1 各項(xiàng)研究中入選患者的臨床資料（±s）T a b.1 C l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f s u b j e c t s i n c l u d e d i n d i f f e r e n t s t u d i e s（±s）I V李文2 0 1 1［6］S T E M I N=4 5，a g e：6 3.4±6.7，m a l e：6 0.0%.1 2 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-4 8 h N=4 2，a g e：6 7.1±7.1，m a l e：5 9.5%.1 2 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-4 8 h王鵬飛2 0 1 1［7］S T E M I N=5 6，a g e：6 6.4±1 0.2，m a l e：8 0.4%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=5 6，a g e：6 5.7±9.3，m a l e：7 3.2%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h周浩2 0 1 1［8］S T E M I N=4 2，a g e：6 3.7±7.9，m a l e：6 9.3%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h N=5 0，a g e：6 4.3 7±7.6，m a l e：7 6.2%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h陳少源2 0 1 0［9］S T E M I N=2 1，a g e：5 9.9±7.6，m a l e：8 5.7%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 0 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h N=2 1，a g e：5 9.2±5.8，m a l e：8 0.9%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 0 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h薛成愛2 0 1 1［10］S T E M I N=4 6，a g e：5 8.4±1 1.2，m a l e：7 6.1%.0.5 mg，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h N=4 6，a g e：6 0.0±1 1.4，m a l e：7 8.3%.0.5 mg，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h李春華2 0 1 1［11］N S T E-A C S N=6 0，a g e：6 9.0±4.6，m a l e：7 0.0%.5 μ g/k g，i c；0.0 7 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h N=6 0，a g e：7 0.7±5.8，m a l e：6 5.0%.5 μ g/k g，i v；0.0 7 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h陸傳新2 0 0 9［12］S T E M I N=2 1，a g e：6 5.0±1 0.1，m a l e：8 5.7%.1 0 μ g/k g，i c；1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=2 2，a g e：6 3.1±1 1.4，m a l e：8 6.4%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h金光臨2 0 0 9［13］S T E M I N=6 0，a g e：5 6.6±1 2.1，m a l e：8 1.7%.0.5 mg，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h N=6 0，a g e：5 5.4±1 2.3，m a l e：8 0.0%.0.5 mg，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h李志娟2 0 0 8［14］S T E M I N=3 2，a g e：6 5.2±5.3，m a l e：5 6.3%.0.5 mg，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=2 8，a g e：6 4.8±6.4，m a l e：5 3.6%.1 2 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h高航2 0 0 8［15］S T E M I N=2 5，a g e：6 3.5±6.7，m a l e：6 5.9%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=2 5，a g e：6 6.8±6.4，m a l e：6 2.1%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h楊新春2 0 0 7［16］S T E M I N=2 8，a g e：6 0.2±1 3.2，m a l e：9 2.9%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=2 6，a g e：5 7.2±1 1.9，m a l e：6 5.4%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h馬震2 0 1 1［17］S T E M I N=5 8.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h N=5 8.0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4 h趙強(qiáng)2 0 0 9［18］N S T E-A C S N=5 8，a g e：7 6.4±2.3，m a l e：5 6.9%.1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=5 7，a g e：7 4.8±1.6，m a l e：5 2.6%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h陳立偉2 0 1 1［19］N S T E-A C S N=4 6，a g e：5 6.1±9.7，m a l e：8 0.4%.5 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h N=4 8，a g e：5 6.4±1 0.2，m a l e：6 8.8%.1 2 μ g/k g，i v；0.1 0 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-3 6 h王琳2 0 1 0［20］S T E M I N=2 4，a g e：5 8.8±1 3.9，m a l e：7 0.8%.0.5 mg，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-4 8 h N=2 7，a g e：6 2.1±1 3.4，m a l e：7 7.8%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，2 4-4 8 h徐元杰2 0 1 0［21］S T E M I N=3 6，a g e：5 8.2±1 2.5，m a l e：6 1.1%.1 0 μ g/k g，i v；1 0 μ g/k g，i c；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h N=3 0，a g e：6 0.3±1 3.4，m a l e：5 0.0%.1 0 μ g/k g，i v；0.1 5 μ g/（k g·m i n），i v，3 6 h S t u d y P o p u l a t i o n C h a r a c t e r i s t i c s o f i n c l u d e d s t u d i e s a n d d r u g p r o t o c o l I C

16項(xiàng)研究中有6項(xiàng)對(duì)PCI術(shù)后7 d心臟超聲LVEF進(jìn)行了評(píng)價(jià)。meta分析結(jié)果提示：IC組PCI術(shù)后7 d心臟超聲LVEF值與IV組比較平均增加2.33%（圖 3），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.002）。漏斗圖不對(duì)稱，可見存在發(fā)表性偏倚。6項(xiàng)研究中有1項(xiàng)入選的患者為NSTE-ACS。剔除該項(xiàng)研究進(jìn)行的分析結(jié)果顯示：資料間不存在顯著異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，合并WDM值為2.62%，95%CI為［0.99%，4.26%］，P=0.01，與原結(jié)果相似。

2．5 術(shù)后出血并發(fā)癥的分析

共有15項(xiàng)研究對(duì)PCI術(shù)后出血并發(fā)癥進(jìn)行了監(jiān)測與分析。分析結(jié)果可見：與替羅非班IV組比較，IC組PCI術(shù)后出血并發(fā)癥的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.96，圖4）。漏斗圖基本對(duì)稱，可見發(fā)表性偏倚得到了有效控制。剔除入選患者為NSTE-ACS的3項(xiàng)研究進(jìn)行的meta分析結(jié)果顯示：資料間不存在異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，合并RR值為1.08，95%CI為［0.75，1.56］，P=0.68，與原結(jié)果相似。

2．6 術(shù)后血小板減少癥的分析

有8項(xiàng)研究報(bào)告了PCI術(shù)后血小板減少癥的發(fā)生。meta分析結(jié)果表明，與替羅非班IV組比較，IC組PCI術(shù)后血小板減少癥的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.48，圖5）。漏斗圖基本對(duì)稱，可見發(fā)表性偏倚得到了有效控制。報(bào)告了PCI術(shù)后血小板減少癥發(fā)生的資料中有2項(xiàng)研究納入的患者為NSTE-ACS，剔除上述2組研究進(jìn)行的meta分析結(jié)果顯示：資料間不存在異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，合并RR值為 0.81，95%CI為［0.35，1.65］，P=0.56，與原結(jié)果相似。

3 討論

ACS是臨床常見的嚴(yán)重威脅患者身心健康的心血管急癥，發(fā)生的主要原因是冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊破裂和血栓形成。強(qiáng)化抗血小板治療有助于減少血栓栓塞、恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流和心肌組織水平灌注。GPI是一類高效、高選擇性的可逆性非肽類抗血小板藥物，通過抑制血小板血栓形成的最后共同通路而發(fā)揮作用，其對(duì)血小板的抑制更徹底。隨著GPI應(yīng)用的推廣，越來越多的研究證實(shí)了GPI在高危ACS患者PCI術(shù)中應(yīng)用的合理性。近年國內(nèi)外多個(gè)臨床指南均明確指出于PCI術(shù)中應(yīng)用替羅非班是有益及合理的［1～4］。然而替羅非班靜脈內(nèi)給藥需要經(jīng)過10～30 min的起效時(shí)間延遲才能達(dá)到血漿濃度高峰，且經(jīng)靜脈給藥的首過代謝會(huì)降低其效果，更重要的是ACS，尤其是STEMI患者梗死相關(guān)動(dòng)脈（infarction related artery，IRA）大多無前向血流，經(jīng)靜脈給藥可能會(huì)較難到達(dá)冠狀動(dòng)脈病變處。因此，經(jīng)冠狀動(dòng)脈給藥可能是一種更好的方法［5］。但目前我國ACS患者PCI術(shù)中經(jīng)冠狀動(dòng)脈應(yīng)用替羅非班的研究均為單中心、小樣本及短期隨訪的臨床試驗(yàn)，缺少有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究通過薈萃多個(gè)小樣本、不同研究的資料，評(píng)價(jià)了我國ACS患者于PCI術(shù)中經(jīng)冠狀動(dòng)脈及經(jīng)靜脈不同給藥途徑應(yīng)用替羅非班的療效與安全性，以期得到更加客觀而全面的具有臨床意義的結(jié)論。

冠狀動(dòng)脈血流TIMI分級(jí)和TMP心肌灌注分級(jí)是臨床上常用的心肌灌注水平的評(píng)價(jià)指標(biāo)。TMP分級(jí)通過造影劑回流時(shí)的分布和密度了解心肌供血情況，主要反映心肌組織水平再灌注的程度和范圍。通過meta分析，我們發(fā)現(xiàn)：與替羅非班IV組比較，IC組PCI術(shù)后達(dá)TIMI 3級(jí)及達(dá)TMP心肌灌注分級(jí)3級(jí)的比率分別增加13%和28%。綜合本研究對(duì)上述兩項(xiàng)指標(biāo)的分析結(jié)果證實(shí)，替羅非班經(jīng)冠狀動(dòng)脈給藥能明顯改善ACS患者PCI術(shù)后心肌血流灌注。但納入上述兩指標(biāo)的研究間存在顯著異質(zhì)性，這可能由各研究樣本量小，納入人群（STEMI/NSTE-ACS）以及替羅非班給藥劑量的不同造成的。而對(duì)發(fā)表性偏倚進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)可見漏斗圖不對(duì)稱，即存在發(fā)表偏倚，究其原因可能是陽性結(jié)果的研究論文較陰性結(jié)果容易發(fā)表，故未能收集到因陰性結(jié)果而未發(fā)表的文獻(xiàn)所致。

盡快恢復(fù)心肌組織細(xì)胞的血液灌注，避免其功能及存活性進(jìn)一步受損，是目前ACS治療的重要課題。對(duì)各研究中LVEF進(jìn)行分析的結(jié)果顯示，IC組PCI術(shù)后7 d心臟超聲LVEF與IV組比較平均增加2.33%。由此可見冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班確有助于減少術(shù)后血栓栓塞和無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，能夠在一定程度上改善近期預(yù)后。但各研究中僅提及術(shù)后7 d的LVEF值，故其臨床意義有待于更多長期、大樣本、前瞻性研究的證實(shí)。

GPI具有高度抗血小板聚集的作用，其最主要的不良反應(yīng)為出血并發(fā)癥和血小板減少癥，尤其是在阿司匹林和氯吡格雷的基礎(chǔ)上應(yīng)用GPI必須考慮出血及其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果表明：冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班與靜脈給藥比較，PCI術(shù)后出血并發(fā)癥和血小板減少癥發(fā)生率的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示了冠脈內(nèi)注射替羅非班的安全性。

綜上所述，與靜脈內(nèi)給藥比較，我國ACS患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈應(yīng)用替羅非班可能會(huì)更有效地改善PCI術(shù)后心肌血流灌注，且不增加出現(xiàn)出血并發(fā)癥和血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)，可能是一種較為理想的選擇。

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