陳星華，丁國華

高尿酸血癥是常見的機體代謝紊亂，以往的觀點多認為血尿酸升高導致的主要問題是痛風性關節(jié)炎、急/慢性痛風性腎病及腎臟尿酸性結石形成。近年來越來越多的研究表明高尿酸血癥與高血壓、腎臟疾病、代謝綜合征、糖尿病、心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關［1］，其中高尿酸血癥與原發(fā)性腎小球疾病如IgA腎病、繼發(fā)性腎臟疾病如糖尿病腎病、急性腎損傷(AKI)、慢性腎臟病 (CKD)等關系密切，現(xiàn)將高尿酸血癥與腎臟疾病關系的研究進展綜述如下。

1 尿酸的合成及代謝

人類不同于其他的哺乳動物，在進化過程中缺乏尿酸酶，不能將尿酸轉(zhuǎn)化為溶解度更高的尿囊素經(jīng)尿液排出體外，所以尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物［2］。人體內(nèi)的嘌呤來源包括內(nèi)源性及外源性兩種，內(nèi)源性嘌呤來源于體內(nèi)合成及核酸裂解 (約600 mg/d);外源性嘌呤來源于富含嘌呤及核酸的蛋白食物攝入 (約100 mg/d)。正常情況下，每日合成及攝入的700 mg尿酸可以被人體等量清除，其中30%的尿酸被腸道細菌分解清除，70%通過腎臟排泄。人體內(nèi)的尿酸可以通過腎小球自由濾過，98% ～100%被近端腎小管S1段主動重吸收，50%被近端腎小管S2段分泌，40%～44%在近端腎小管S3段重吸收，只有不到10%被最終排泄掉［3］。

正常情況下，人體每日產(chǎn)生及攝入的尿酸量與尿酸排泄量保持動態(tài)平衡。正常嘌呤飲食狀態(tài)下，如果非同日兩次空腹血尿酸水平男＞420 μmol/L(7 mg/dl)，女＞357 μmol/L(6 mg/dl) 則稱為高尿酸血癥［4］，其產(chǎn)生的主要原因為尿酸生成過多及尿酸排泄減少，具體原因見表1。

2 高尿酸血癥與腎臟疾病

尿酸具有抗氧化作用，且可能是血漿最重要的抗氧化劑。尿酸鹽為尿酸在血漿內(nèi)的可溶形式，可中和多種氧化劑，如過氧化氫 (H2O2)、羧自由基、一氧化氮(NO)衍生物［6］，從而減輕其毒性作用。盡管尿酸在細胞外是一種重要的抗氧化劑，但其一旦進入細胞，就發(fā)揮多種多樣的毒性作用?；A實驗研究已經(jīng)證明尿酸可以抑制內(nèi)皮一氧化氮合酶的生物利用度而損傷血管內(nèi)皮細胞、通過黃嘌呤氧化酶增加氧化應激、促進血小板的活化、刺激血管平滑肌細胞的增殖、促炎性因子的釋放，如單核細胞趨化蛋白 －1(MCP－1)、白介素 －1β (IL－1β)，IL－6，腫瘤壞死因子 － α (TNF － α)［1－2］。由于尿酸的毒性作用，近年來越來越多的研究表明，高尿酸血癥與多種腎小球疾病、急/慢性腎衰竭均有著密切的關系，高尿酸血癥是否是腎臟疾病進展的獨立危險因子，目前尚存在較多爭論，但較差腎功能多伴有較高血尿酸水平，降低血尿酸水平能延緩腎臟疾病進展得到一致認可［7－10］。

表1 高尿酸血癥的原因［5］Table 1 Causes of hyperuricaemia

2.1 高尿酸血癥與IgA腎病 Ghani等［11］回顧性分析了69例經(jīng)腎活檢明確診斷為IgA腎病患者，發(fā)現(xiàn)病理分級為Ⅲ～Ⅴ級IgA腎病患者血肌酐及血尿酸水平明顯高于I～II級患者。國內(nèi) Shi等［12］回顧性分析了經(jīng)腎活檢明確診斷的353例IgA腎病患者 (高尿酸血癥組112例，對照組241例)，評價血尿酸水平與IgA腎病進展的關系，將血肌酐倍增或需要腎臟替代治療設為主要觀察終點，平均隨訪5年，發(fā)現(xiàn)經(jīng)調(diào)整不同基線腎小球濾過率(GFR)后，高尿酸血癥是IgA腎病進展的獨立危險因子。

國內(nèi)多項研究也證實高尿酸血癥與IgA腎病關系密切。如崔明姬等［13］探討高尿酸血癥與IgA腎病臨床病理的相關性，將148例IgA腎病患者根據(jù)血尿酸水平分為血尿酸正常組 (107例)和血尿酸增高組 (41例)，結果發(fā)現(xiàn)血尿酸增高組患者高血壓發(fā)病率、病程、體質(zhì)指數(shù)、血尿素氮、肌酐、三酰甘油水平均明顯高于血尿酸正常組。病理改變血尿酸增高組較重，如Lee's分級、腎小管間質(zhì)損害分級、腎小動脈病變分級血尿酸增高組均高于血尿酸正常組。張愛平等［14］研究也得出類似結論。姜雪等［15］進行IgA腎病并發(fā)高尿酸血癥患者5年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸是影響IgA腎病預后的獨立危險因素，血尿酸水平每升高1 mg/dl，IgA腎病患者5年內(nèi)出現(xiàn)腎功能不全的危險增加1.35倍。

2.2 高尿酸血癥與糖尿病腎病

2.2.1 血尿酸水平可以作為1型糖尿病患者發(fā)展為糖尿病腎病的獨立危險因素Hovind等［16］進行前瞻性研究觀察了263例1型糖尿病患者，所有患者在糖尿病確診時及3年后或出現(xiàn)微量清蛋白尿前檢測血尿酸水平，平均隨訪18.1年后有23例患者出現(xiàn)了持續(xù)大量清蛋白尿，進一步對所有患者的尿酸水平進行四分位劃分，最高四分位尿酸水平患者持續(xù)大量清蛋白尿的檢出率為22.3%，而較低的3個四分位尿酸水平患者持續(xù)大量清蛋白尿的檢出率僅為9.5%。Cox比例風險回歸模型用年齡、性別進行校正后，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平每升高100 μmol/L，患者發(fā)生大量清蛋白尿的風險增加1.37倍〔風險比為2.37，95%CI(1.04，5.37)〕。

2.2.2 血尿酸水平可作為2型糖尿病患者發(fā)生CKD的獨立預測因子 Zoppini等［17］研究發(fā)現(xiàn)基線血尿酸水平是2型糖尿病患者發(fā)生CKD的獨立預測因子。該研究納入了1 449例腎功能正常且無顯性蛋白尿的2型糖尿病患者，觀察終點設為出現(xiàn)顯性蛋白尿或腎小球濾過率 (GFR)＜60 ml·min－1· (1.73 m2)－1，隨訪 5年后發(fā)現(xiàn)伴有高尿酸血癥的2型糖尿病患者CKD發(fā)生率較正常尿酸水平的2型糖尿病患者明顯升高 (29.5%vs 11.4%)，發(fā)生 CKD的風險比為 2.55〔95%CI(1.71，3.85)〕。

2.3 高尿酸血癥與CKD 高尿酸血癥與CKD發(fā)生、發(fā)展的關系目前尚存在爭議，大多數(shù)研究表明，在腎功能正常的人群中，高尿酸血癥會增加其隨后發(fā)生腎衰竭的風險，但在原來就存在CKD的患者，高尿酸血癥是否會加速其腎功能惡化目前研究仍未有一致結論。

Ben－Dov等［7］觀察了 2 449 例腎功能正常者的血尿酸水平與急性腎衰竭(ARF)、慢性腎衰竭 (CRF)的發(fā)病率及死亡率之間的關系，將血尿酸水平進行五分位劃分—Q1～Q5〔Q1:(4.3±0.6)mg/dl;Q5:(7.3 ± 0.7)mg/dl〕，觀察時間為24～28年，結果發(fā)現(xiàn)較高血尿酸水平 (男性 ＞6.5 mg/dl，女性 ＞5.3 mg/dl)者伴隨較高的全因死亡率及較高的CRF、ARF發(fā)生率，其風險比分別為1.36、2.14、2.87。Iseki等［10］進行的一項包括48 177人的研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平＞6 mg/dl的女性，進入終末期腎病(ESRD)的概率高出 ＜6 mg/dl女性者5.77倍。一項納入5 808例65歲以上老年人的心血管健康研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平每升高1 mg/dl，腎功能惡化〔GFR＜60 ml·min－1· (1.73 m2)－1〕的風險增加14%［9］。Park 等［18］觀察了 134 例腹膜透析患者的血尿酸水平與殘余腎功能丟失之間的關系，分析了患者開始腹膜透析時的血尿酸水平、殘余腎功能以及透析6個月后的殘余腎功能，結果發(fā)現(xiàn)基線尿酸水平與殘余腎功能呈負相關。國內(nèi)兩項流行病學調(diào)查研究［19－20］發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是CKD重要危險因素，高尿酸血癥患病率顯著增加是CKD患病率增高的重要原因，且輕度增高的血尿酸水平即增加CKD患病率，男性較女性更易受尿酸損害而發(fā)生CKD。

并不是所有研究都支持以上觀點，Madero 等［8］利用 MDRD(Modification of Diet in Renal Disease)研究的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)血尿酸水平不能作為CKD 3～4期患者腎功能下降的危險因素。該研究納入838例CKD 3～4期患者，分析了基線血尿酸水平與心血管事件、全因死亡率及腎衰竭的關系，隨訪時間為10年，結果發(fā)現(xiàn)患者血尿酸水平每升高1 mg/dl，全因死亡率風險增加17%，心血管事件風險增加16%，但是腎衰竭發(fā)生的風險無明顯增加〔風 險 比 為 1.02，95% CI(0.97，1.07)〕。

雖然高尿酸血癥能否作為CKD進展的獨立危險因子尚存在分歧，但是大多數(shù)研究證實降低血尿酸水平可以延緩CKD進展。如Siu等［21］進行了一項隨機對照前瞻性研究，結果發(fā)現(xiàn)應用別嘌醇100～300 mg/d治療1年后，治療組血尿酸水平下降的同時，84%的患者腎功能維持穩(wěn)定，而對照組僅有53.8%的患者腎功能維持穩(wěn)定，該研究說明降低血尿酸水平能延緩腎臟疾病進展。

2.4 高尿酸血癥與 AKI Lapsia等［22］回顧分析了190例心血管外科手術患者，觀察其血尿酸水平與術后發(fā)生AKI的風險，AKI定義為術后48 h血清肌酐較基線水平上升≥0.3 mg/dl，結果發(fā)現(xiàn)術前血尿酸水平升高的患者術后發(fā)生AKI的風險明顯增加。相對于術前血尿酸水平＜5.0 mg/dl患者，血尿酸水平≥5.5 mg/dl、6.0 mg/dl、7.0 mg/dl的患者術后發(fā)生AKI的風險分別增加4倍〔95% CI(2.4，8.2)〕、6 倍 〔95% CI(3.2，11.3)〕、 40 倍 〔95% CI(11.6，131.8)〕。該研究還發(fā)現(xiàn)過低的血尿酸水平 (＜2 mg/dl)也伴有較高的術后AKI發(fā)生率。

2.5 高尿酸血癥與其他腎臟疾病 高尿酸血癥與腎移植術后腎失功的關系也有不同的研究結果。Meier－Kriesche等［23］觀察了1 645例腎移植后的成年患者的基線血尿酸水平與3年后腎功能下降的關系，發(fā)現(xiàn)移植后的腎功能狀態(tài)與血尿酸水平呈顯著相關性，較差的腎功能伴有較高的血尿酸水平，但是腎移植后1個月時的血尿酸水平與移植后3年腎功能下降程度無相關性，即血尿酸水平不能作為移植后腎失功的獨立預測指標。Haririan等［24］研究得出相反的結論，認為移植后6個月內(nèi)血尿酸水平可以作為移植腎失功或者患者死亡的獨立預測因子。該研究觀察了212例腎移植患者，采用多變量回歸模型分析血尿酸水平與移植腎失功及患者的存活關系，結果顯示在校正其他危險因素后，移植后6個月內(nèi)高尿酸血癥患者移植腎失功風險明顯增加〔風險比1.92，95%CI(1.1，3.4)〕，死亡風險也增加〔風險比1.2，95%CI(0.97，1.46)〕。

3 合并腎損害的高尿酸血癥的治療

關于高尿酸血癥的治療指南較多，已經(jīng)公開發(fā)表的指南有2002年日本痛風核酸代謝協(xié)會的高尿酸血癥及痛風治療指南，2006年歐洲風濕病防治聯(lián)合會 (EULAR) 制定的痛風指南［25－26］，2006 年英國風濕病協(xié)會的痛風指南［5］，2009年中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會/循證醫(yī)學專業(yè)委員會制定的無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識，以及2009年中華醫(yī)學會風濕病學分會制定的原發(fā)性痛風診斷和治療指南，2011美國風濕病學會/風濕病衛(wèi)生專業(yè)協(xié)會(ACR/ARHP)制定的痛風及高尿酸血癥診斷及治療建議［27］。

根據(jù)尿酸的代謝過程，可以在多個代謝水平干預，從而防治高尿酸血癥，如限制外源性嘌呤的攝入，使用黃嘌呤氧化酶抑制劑減少內(nèi)源性尿酸的合成，使用重組尿酸酶促使尿酸轉(zhuǎn)化為尿囊素排出體外以及其他促尿酸排泄的藥物等［28］。參考無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識，我們提出腎臟病合并高尿酸血癥的治療建議如下: (1)改善生活方式是治療的基礎及核心，如避免高嘌呤飲食、戒煙、堅持運動、控制體質(zhì)量;(2)積極治療與血尿酸升高相關的代謝危險因素，如高脂血癥、高血壓、高血糖; (3)避免應用升高血尿酸的藥物(見表1);(4)血尿酸在7～8 mg/dl的CKD患者是否給予積極治療尚有爭議，建議先行非藥物治療; (5)對于腎功能正常的CKD患者，未合并心血管危險因素或心血管疾病時，血尿酸＞9 mg/dl時給予藥物治療; (6)對于腎功能正常的CKD患者，合并其他心血管危險因素或心血管疾病時，血尿酸＞8 mg/dl時給予治療; (7)對于腎功能異常的CKD患者，血尿酸＞8 mg/dl時給予藥物治療，包括:碳酸氫鈉堿化尿液，別嘌醇抑制尿酸合成，苯溴馬隆增加尿酸排泄，重組尿酸氧化酶 (拉布立酶)增加尿酸分解;(8)藥物治療期間需要注意監(jiān)測藥物不良反應; (9)降尿酸治療應達標:血尿酸 ＜6 mg/dl。

4 結語

隨著研究的不斷深入，高尿酸血癥與腎臟疾病的關系愈顯密切，更多的研究認為高尿酸血癥可作為新發(fā)腎臟疾病以及現(xiàn)有腎臟疾病進展的獨立預測因子。但是目前大多研究為隊列研究，其混雜因素較多，兩者是否存在確定的因果關系尚需進行大規(guī)模的臨床試驗性研究驗證。

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