盧海明，盧思聰，張其順

原發(fā)性肝癌 (肝癌)是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年升高的趨勢，每年新增病例約為62.6萬，居全部惡性腫瘤的第5位;每年死亡病例約為60萬，居腫瘤相關死亡的第3位。我國為肝癌高發(fā)國家，當前發(fā)病人數(shù)約占全球肝癌患者總數(shù)的55%，腫瘤相關死亡率僅次于肺癌，居第2位［1］。受腫瘤大小、數(shù)量、部位等多種因素限制，適合手術治療的肝癌患者僅占30%，且術后復發(fā)率較高，為30%～70%［2］。S－腺苷蛋氨酸 (SAMe)廣泛存在于哺乳動物細胞中，主要在肝臟合成和代謝，肝硬化患者合成SAMe的功能受損［3］。研究證實，缺乏SAMe的大鼠肝臟更易受到氧化性損傷且罹患肝癌的風險增加［4］;外源性SAMe對二乙基亞硝胺誘發(fā)的大鼠肝癌具有保護作用［5］。本研究旨在探討SAMe預防肝癌切除術后復發(fā)的療效，以期為臨床預防肝癌患者術后復發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2009年8月—2010年8月收治的肝癌患者30例，符合肝癌根治性切除術指征且不愿接受化療，采用按中心分層的區(qū)組隨機化方法，借助SAS統(tǒng)計軟件將患者分為治療組 (15例)和對照組 (15例)。治療組中男10例，女5例;年齡40～65歲，平均 (52.5±12.1)歲;巴塞羅那分期 (BCLC分期):A期10例，B期5例。對照組中男11例，女4例;年齡35～64歲，平均 (49.8±13.5)歲;BCLC分期:A期10例，B期5例。兩組患者術前均經影像學檢查證實無肝內和肝外轉移，門靜脈內無癌栓形成，且未接受任何放射治療或化學治療;均行根治性切除術，術中病理證實為肝細胞肝癌。術后病理分型:治療組中腫瘤包膜完整者13例，不完整者2例;高分化癌6例，中分化癌6例，低分化癌3例。對照組中腫瘤包膜完整者12例，不完整者3例;高分化癌4例，中分化癌8例，低分化癌3例。

1.2 治療方法 所有患者術后進行常規(guī)支持治療。治療組手術當天至術后第8天靜脈滴注SAMe，1 000 mg/d;對照組手術當天至術后第8天靜脈滴注還原型谷胱甘肽，1 800 mg/d;參考說明書調整藥物劑量。兩組患者圍術期其他輔助用藥基本相同，隨訪期間有慢性病毒性乙型肝炎的患者均在感染科進行正規(guī)抗乙肝病毒治療，此外未使用其他特殊藥物。

1.3 觀察指標 每例患者分別于術前1 d和術后14 d早晨空腹采肘靜脈血5 ml，檢測肝功能指標，包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬酸氨基轉移酶 (AST)及總膽紅素 (TBiL);采用放射免疫法測定免疫調節(jié)功能指標，包括血清甲胎蛋白(AFP)和肝細胞生長因子 (HGF)。

1.4 隨訪 患者術后6個月內每1個月復診1次，6個月～1年每3個月復診1次，復診內容包括臨床查體、AFP水平、胸片及彩色B超，若發(fā)現(xiàn)異常及時行增強CT或MRI檢查。兩種影像學檢查均確認有新腫瘤生長者定為復發(fā)。隨訪截止日期為2011－08－31。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以 (±s)表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 復發(fā)情況 兩組患者均完成了1年的隨訪，無失訪者。治療組有2例患者復發(fā)，復發(fā)率為2/15;對照組有7例患者復發(fā)，復發(fā)率為7/15。兩組復發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.968，P ＜0.05)。

2.2 肝功能和免疫調節(jié)功能 兩組患者術前1 d和術后14 d ALT、AST及 TBiL水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。兩組患者術前1 d AFP和HGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05);術后14 d比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，見表1)。

表1 兩組患者手術前后肝功能和免疫調節(jié)功能比較 (±s)Table 1 Comparison of liver function and immune regulation function between two groups before and after surgery

表1 兩組患者手術前后肝功能和免疫調節(jié)功能比較 (±s)Table 1 Comparison of liver function and immune regulation function between two groups before and after surgery

注:ALT=丙氨酸氨基轉移酶，AST=天門冬酸氨基轉移酶，TBiL=總膽紅素，AFP=甲胎蛋白，HGF=肝細胞生長因子

14 d治療組 15 45±8 51±10 55±6 56±5 30.12±6.97 31.58±5.54 985.61±65.32 356.21±35.63 0.57±0.25 0.29±0組別 例數(shù) ALT(U/L)術前1 d 術后14 d AST(U/L)術前1 d 術后14 d TBiL(μmol/L)術前1 d 術后14 d AFP(μg/L)術前1 d 術后14 d HGF(ng/ml)術前1 d 術后.14對照組 15 51±8 51± 5 55±6 56±8 31.60±5.32 30.87±4.44 968.98±58.63 536.35±68.32 0.57±0.27 0.40±0.18 t 28 0.000 4.416 P值 0.052 0.989 0.948 0.990 0.519 0.702 0.4692 0.0值2.034 0.014 0.065 0.013 0.654 0.387 0.7338 4.0 01 1.000 0.000

3 討論

隨著肝癌早期診斷、早期治療及肝外科的進展，我國肝癌手術切除率已大為提高，手術死亡率大為降低，總體療效顯著提高。但肝癌即使獲得根治性切除，5年內仍有30%～70%的患者出現(xiàn)轉移復發(fā)，因此，如何降低肝癌切除術后復發(fā)率成為當前的研究熱點。術前肝動脈化療栓塞 (TACE)治療，術中理化治療，術后化療、生物治療、免疫治療、基因治療等均可在一定程度上預防和避免肝癌切除術后復發(fā)，但其費用昂貴且不良反應較重，部分患者無法接受。肝癌切除術中會對肝臟造成擠壓甚至阻斷肝門血流，必定會對肝功能造成一定損害，肝癌切除術后使用保肝藥物是常規(guī)治療方案。若在保肝治療的同時達到降低肝癌復發(fā)率的目的，必將使廣大肝癌術后患者受益。

SAMe是人體內重要的生理活性物質，一方面通過轉甲基作用促進磷脂的生物合成，提高磷脂∶膽固醇比例，恢復Na+－K+－ATP酶活性，進而增強細胞膜流動性，促進膽酸的攝取和分泌;另一方面通過轉硫基作用產生?；撬?、谷胱甘肽，輔酶A等物質，谷胱甘肽可增強肝臟解毒能力，?；撬嵊兄谀懰崛芙猓瑴p輕膽汁淤積，對各類肝炎、肝硬化、梗阻性黃疸等急慢性肝病有良好的治療效果［3］。本研究結果顯示，兩組患者術前1 d及術后14 d的ALT、AST及TBiL水平無明顯差異，說明兩組患者術前肝功能水平基本一致，經治療后肝功能恢復到同一水平，SAMe與常規(guī)保肝藥還原型谷胱甘肽的保肝作用基本相同。Martinez－Chantar等［4］報道，SAMe除了促進肝功能恢復的作用外還能調節(jié)細胞生長及凋亡，SAMe的劑量決定著SAMe在機體內所起的生理作用。正常肝細胞中SAMe水平下降促使肝細胞有絲分裂活躍，是肝組織再生的必要因素［6］。動物實驗證實，在敲除 MAT1A基因的大鼠中，SAMe的血清水平逐漸下降，隨之肝細胞出現(xiàn)無序增殖，最終發(fā)展為肝細胞肝癌［4］。在有致肝細胞肝癌因素的大鼠模型中，中斷肝細胞中SAMe水平下降可以很好地阻止肝細胞肝癌的發(fā)生［7］。推論肝癌術后患者SAMe血清水平與復發(fā)率有一定關系。張其順等［5］動物實驗證實，外源性SAMe對二乙基亞硝胺誘發(fā)大鼠肝癌有保護作用，但相關臨床研究報道較少。

HGF是多向性多肽因子，具有多種生物學活性，是肝細胞強有力的有絲分裂原，肝癌患者血清HGF水平升高與肝癌的發(fā)生密切相關［8］。肝細胞中SAMe水平與細胞狀態(tài)有關，靜止的肝細胞中SAMe水平較高，而增生活躍的肝細胞中SAMe水平較低［9］?？赡苁歉渭毎蠸AMe水平的降低導致了HGF的過度升高，最終導致肝癌的發(fā)生。補充外源性SAMe，大鼠血清HGF水平較模型組降低，其癌變程度亦降低［5］。SAMe可能是通過抑制HGF的生成而預防肝癌發(fā)生。臨床實踐中以AFP作為監(jiān)測肝癌術后復發(fā)的金標準之一。本研究結果顯示，治療組復發(fā)率低于對照組，差異有顯著性，SAMe可降低肝癌復發(fā)率。術前1 d兩組患者的AFP及HGF水平無差異;術后14 d兩組AFP和HGF水平均明顯降低，且治療組降低更明顯。表明兩組患者術前腫瘤活動水平基本相同，經治療可使AFP、HGF水平下降。但由于本研究納入患者例數(shù)較少，且沒有和圍術期其他綜合治療患者進行比較，有待更大規(guī)模的隨機對照臨床試驗進一步深入研究。如何降低肝癌切除術后復發(fā)率是一項任重而道遠的工作，仍需不斷探索和努力。

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