劉永鐘，彭杰文，林貴南，王 堯，殷兆鋒，李慧芬

我國胃癌發(fā)病率高，早期診斷率低，奧沙利鉑聯(lián)合5－氟尿嘧啶/亞葉酸鈣方案 (FOLFOX方案)作為一線化療方案，用于局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌均有較好療效，但部分患者仍會進(jìn)展為晚期。研究證實(shí)，進(jìn)展的晚期胃癌患者有相當(dāng)部分仍可能從二線化療中獲益，但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案。本研究旨在探討替吉奧聯(lián)合紫杉醇作為二線化療方案治療FOLFOX方案化療后進(jìn)展的晚期胃癌患者的療效和安全性，以期為臨床二線治療晚期胃癌提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院腫瘤防治中心2010年6月—2011年8月收治的晚期胃癌患者28例，其中男18例，女10例;年齡31～71歲，中位年齡52歲;均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診。病理分型:低分化腺癌12例，黏液腺癌8例，管狀乳頭狀腺癌6例，印戒細(xì)胞癌2例。本組患者均經(jīng)CT、MRI或PET/CT檢查有明確的可測量病灶，其中15例存在轉(zhuǎn)移病灶，包括肝轉(zhuǎn)移7例，肺轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移3例，卵巢轉(zhuǎn)移1例。臨床分期:Ⅲb期16例，Ⅳ期12例。本組患者均接受過且僅接受過FOLFOX方案化療2～6個療程后進(jìn)展為晚期胃癌，且本次就診時間距離末次化療時間間隔超過4周;Karnofsky評分60～90分，中位評分80分;預(yù)計(jì)生存期＞3個月?；颊哐Ｒ?guī)、肝腎功能及凝血功能基本正常，無化療禁忌證，均簽署化療知情同意書。

1.2 治療方法 餐后口服替吉奧 (維康達(dá)，山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn))40～60 mg/次，2次/d，根據(jù)體表面積計(jì)算，體表面積＜1.25 m2:40 mg/次;體表面積1.25～1.50 m2:50mg/次;體表面積＞1.50 m2:60 mg/次，第1～14天;紫杉醇注射液 (北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn))175 mg/m2，加入0.9%氯化鈉溶液500 ml靜脈滴注3 h，第1天。21 d為1個周期。用藥前常規(guī)應(yīng)用地塞米松、苯海拉明和雷尼替丁預(yù)防過敏反應(yīng);化療期間同時應(yīng)用5－羥色胺受體拮抗劑托烷司瓊預(yù)防胃腸道反應(yīng)。每例患者至少化療2個周期，且每2個周期評價療效，結(jié)合體格檢查及CT、MRI或PET/CT檢查，若腫瘤進(jìn)展則終止化療。每個周期均進(jìn)行不良反應(yīng)評價，白細(xì)胞或血小板減少者可輔以粒細(xì)胞集落刺激因子 (G－CSF)或白介素－11(IL－11)支持治療;若出現(xiàn)美國國立癌癥研究所抗癌藥物常見不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)3.0版 (NCI－CTC 3.0)Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)則將藥物劑量酌情減量15%～25%，若減量超過25%則終止化療。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參考RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)，所有病灶均消失為完全緩解 (CR)，可測量病灶最長徑縮小≥30%為部分緩解(PR)，可測量病灶最長徑增長≥20%或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展(PD)，介于 PR與 PD之間為穩(wěn)定 (SD)?？陀^緩解率(ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/可評價例數(shù)×100%，CR或PR患者需經(jīng)4周后再證實(shí)。疾病進(jìn)展時間 (TTP)定義為化療開始至PD的時間，生存期 (OS)定義為化療開始至患者死亡或失訪時間。不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)參照NCI－CTC3.0，常見不良反應(yīng)分為0～Ⅳ度，Ⅲ～Ⅳ度視為嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan－Meier法計(jì)算中位TTP和OS;安全性評價采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 療效 本組患者均獲得隨訪，中位隨訪時間為9.3個月;均接受2～6個周期的治療，中位治療周期4.3個周期，可評價客觀療效。28例患者中CR 0例，PR 13例，SD 10例，PD 5例，ORR為13/28?；颊逿TP為4.7～5.7個月，中位 TTP 5.2個月 (見圖1);OS為6.8～8.6個月，中位OS 7.7個月(見圖2)。

圖1 晚期胃癌患者的疾病進(jìn)展時間曲線 (n=28)Figure 1 The curve of time to progression of advanced gastric carcinoma patients

圖2 晚期胃癌患者生存期曲線Figure 2 The curve of survival time of advanced gastric carcinoma patients

2.2 不良反應(yīng) 本組患者均可評價不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)是骨髓抑制、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)及過敏反應(yīng)，無因不良反應(yīng)而終止治療者及治療相關(guān)性死亡者。骨髓抑制表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，血小板減少不明顯，且血液毒性易于控制，通過G－CSF支持治療或調(diào)整藥物劑量均能在2周內(nèi)恢復(fù)，未出現(xiàn)嚴(yán)重全身感染。胃腸道反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐，經(jīng)托烷司瓊治療均可耐受。2例出現(xiàn)手足綜合征，表現(xiàn)為肢端感覺異常，輕度開裂，對癥處理后可恢復(fù)。過敏反應(yīng)出現(xiàn)在紫杉醇靜脈滴注過程中，主要表現(xiàn)為面色潮紅、皮疹、胸悶和心悸，對癥處理后均能緩解。肝腎功能損害、周圍神經(jīng)毒性輕，經(jīng)支持治療或?qū)ΠY處理后均能消失或好轉(zhuǎn)，化療耐受性好 (見表1)。

表1 化療不良反應(yīng)〔n(%)〕Table 1 The adverse reactions of chemotherapy

3 討論

胃癌是對化療相對敏感的惡性腫瘤，但患者就診時多已處于晚期，失去了根治性手術(shù)的機(jī)會，5年生存率＜20%［1］?；熑允峭砥谖赴┑闹饕委熓侄危?］，合適的化療可提高晚期胃癌患者的生活質(zhì)量并延長其OS，F(xiàn)OLFOX方案是目前姑息治療的主要方案。付明明等［3］應(yīng)用FOLFOX方案治療124例晚期胃癌患者，RR為51.6%，中位TTP為9.8個月，中位OS為12個月。一線化療失敗的晚期胃癌患者的二線治療方案尚不統(tǒng)一且缺乏大規(guī)模研究，是其治療的難題。Herrmann等［4］回顧性分析51例晚期胃癌患者，其中17例僅接受一線治療，中位OS為6個月;其他34例接受二線以上的化療，中位OS為14.5個月，接受二線以上治療的患者OS延長，提示晚期胃癌患者仍能從適當(dāng)?shù)亩€治療中獲益。近年來研究提示，紫杉醇類、卡培他濱、替吉奧和伊立替康等能提高胃癌患者生存率。

替吉奧是第三代5－氟尿嘧啶 (5－FU)衍生物口服抗癌劑，是由替加氟 (FT)、吉美嘧啶 (CDHP)和奧替拉西鉀(OXO)按摩爾比1∶0.4∶1組成的復(fù)方制劑。FT是5－FU前體藥物;CDHP能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶，阻止5－FU不被降解，增加藥物療效;OXO能夠特異性地抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5－FU的胃腸道磷酸化，減低胃腸道不良反應(yīng)。該藥1999年在日本首次上市并被批準(zhǔn)用于晚期胃癌，目前在日本已成為治療晚期胃腸道惡性腫瘤的一線用藥。Tsushima等［5］報(bào)道，替吉奧單藥一線治療晚期胃癌的總有效率為40%。

紫杉醇是從紫杉樹樹皮中提取出來的紫杉烷二萜類抗微管化療藥物，可促進(jìn)微管蛋白裝配成微管并抑制其解聚，進(jìn)而影響細(xì)胞的有絲分裂和增殖，具有較強(qiáng)的、廣泛的抗癌活性。美國MD Anderson癌癥中心率先將紫杉醇應(yīng)用于胃癌治療并取得一定療效，之后的研究使其在晚期胃癌治療中的地位逐步得到肯定。其單藥RR為20%～33%，聯(lián)合化療RR為45%～57.5%。紫杉醇與多西紫杉醇都屬紫杉類，兩者聯(lián)合5－FU治療晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，兩者的近期療效和遠(yuǎn)期生存率相近，但紫杉醇聯(lián)合5－FU治療的患者耐受性和生活質(zhì)量更佳［6］。作為二線治療，丁新梅等［7］采用紫杉醇單藥治療36例晚期胃癌患者，其中16例曾用過FOLFOX方案，結(jié)果顯示其RR為32.4%;楊全良等［8］應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊一線治療晚期胃癌患者，結(jié)果顯示其RR為45.6%，中位TTP為9.5個月，中位OS為12.6個月，均取得較好療效。因紫杉醇采用聚氧乙基蓖麻油和無水乙醇作為助溶劑，易產(chǎn)生較為特征性的急性過敏反應(yīng)，本研究按照標(biāo)準(zhǔn)方案給予預(yù)處理后，無嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生;外周神經(jīng)毒性不嚴(yán)重，未見明顯功能障礙，顯示出較高的化療安全性。

本研究結(jié)果顯示，對既往接受FOLFOX方案一線化療后進(jìn)展的晚期胃癌患者，采用替吉奧聯(lián)合紫杉醇作為二線化療方案，其ORR為13/28，中位TTP為5.2個月，中位OS為7.7個月，提示替吉奧聯(lián)合紫杉醇作為二線化療方案安全有效。該方案主要的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)及過敏反應(yīng)，骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，但血小板減少不明顯，且血液毒性易于控制;手足綜合征發(fā)生率低且程度輕，胃腸道反應(yīng)也易于控制。Lee等［9］進(jìn)行了一項(xiàng)針對老年晚期胃癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，比較單藥希羅達(dá) (Xeloda)和替吉奧一線治療晚期胃癌的療效，結(jié)果顯示，Xeloda組和替吉奧組RR分別為68.1%和68.9%，無明顯差異，但替吉奧組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于 Xeloda組，顯示出更好的耐受性。OGSG0402試驗(yàn)對比替吉奧聯(lián)合伊立替康和替吉奧聯(lián)合紫杉醇在晚期胃癌一線治療中的地位，發(fā)現(xiàn)兩種聯(lián)合方案的有效率相近，但替吉奧聯(lián)合伊立替康方案的不良反應(yīng)更明顯［10］。Kakeji等［11］報(bào)道替吉奧聯(lián)合多西他賽方案一線治療晚期胃癌，結(jié)果顯示其ORR為40%，無進(jìn)展OS為4.5個月，中位OS為14.2個月，主要不良反應(yīng)是Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少。Fujitani等［12］應(yīng)用替吉奧和多西他賽化療方案聯(lián)合同步放療二線治療晚期胃癌，結(jié)果顯示，所有患者癥狀得到改善，中位OS為297 d，不良反應(yīng)均可耐受。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合紫杉醇作為治療FOLFOX方案化療后進(jìn)展的晚期胃癌患者二線化療方案，療效好，不良反應(yīng)輕，安全性好，患者耐受性好，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究樣本例數(shù)較少，隨訪時間較短，其長期療效和安全性有待于擴(kuò)大樣本，進(jìn)行大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究證實(shí)。

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