朱征西

慢性腎衰竭 (CRF)隨著病情的發(fā)展，最終將導(dǎo)致終末期腎臟病 (ESRD)，需要腎臟替代治療。合理治療CRF可延緩病情發(fā)展速度，推遲腎臟替代治療時(shí)間，節(jié)約大量醫(yī)療資源。前列腺素E1(PGE1，又稱(chēng)前列地爾)能改善CRF患者的腎功能，本研究通過(guò)觀察前列地爾治療CRF的療效，探討其延緩腎功能惡化的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇廣西百色市人民醫(yī)院 (右江民族醫(yī)學(xué)院附屬西南醫(yī)院)2010年6月—2011年6月住院和門(mén)診患者40例為研究對(duì)象?；颊呔?009年《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》13版CRF失代償期和腎衰竭期診斷標(biāo)準(zhǔn)，血肌酐 (Scr) ＜707 μmol/L。40例患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為兩組，治療組20例，男12例，女8例;年齡20～70歲，平均 (43.4±15.4)歲;原發(fā)病為慢性腎炎10例，糖尿病腎病6例，腎小動(dòng)脈硬化癥3例，慢性間質(zhì)性腎炎1例。對(duì)照組20例，男11例，女9例;年齡21～72歲，平均 (44.9±16.3)歲;原發(fā)病為慢性腎炎11例，糖尿病腎病5例，腎小動(dòng)脈硬化癥2例，慢性間質(zhì)性腎炎2例。所有患者病情穩(wěn)定，無(wú)合并腫瘤、急慢性感染、活動(dòng)性自身免疫性疾病、腎動(dòng)脈狹窄、病毒性肝炎、彌漫性肝病者，未用過(guò)腎上腺糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗血小板、抗凝、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類(lèi)藥物。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、原發(fā)病間具有均衡性。

1.2 方法 兩組患者均服用藥用炭膠囊5～10粒/次，3次/d，并參考K/DOQI指南予以?xún)?yōu)質(zhì)低蛋白、低磷、高熱量、適量的維生素飲食，以及積極治療原發(fā)病，對(duì)癥治療高血壓、糾正貧血、糾正酸堿平衡紊亂、補(bǔ)鈣、降磷、改善心功能等。治療組在上述治療的基礎(chǔ)上加用前列地爾注射液 (商品名曼新妥，哈藥集團(tuán)生物工程有限公司生產(chǎn))，將10 μg前列地爾注射液加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注，滴速30～60滴/min，1 h滴完，1次/d，兩組均治療14 d為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者均在治療前和治療14 d后抽取清晨空腹靜脈血，用常規(guī)實(shí)驗(yàn)室方法檢測(cè)腎功能指標(biāo)Scr、尿素氮(BUN)、內(nèi)生肌酐清除率 (Ccr)及24 h尿蛋白定量;用北京賽科希德SA－9000型血流變測(cè)試儀檢測(cè)血液流變學(xué)指標(biāo):全血黏度 (高切變率、低切變率)、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)和血細(xì)胞比容;用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)纖維化指標(biāo):透明質(zhì)酸 (HA)、Ⅲ型前膠原肽 (PⅢNP)、Ⅳ型膠原(CⅣ)、層粘連蛋白 (LN)，試劑由鄭州安圖綠科生物工程有限公司提供。于治療前后應(yīng)用AlokaSSD－5500型實(shí)時(shí)線陣超聲診斷儀檢測(cè)腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，發(fā)射頻率3.5 MHz。檢測(cè)當(dāng)日患者空腹，取側(cè)臥位，由同一位B超室醫(yī)生檢查，通過(guò)彩色多普勒血流顯像觀察腎動(dòng)脈內(nèi)徑 (D)、葉間動(dòng)脈收縮期最大血流速度 (Vsmax)、舒張末期最低血流速度 (Vdmin)，計(jì)算阻力指數(shù) (RI)，取3～5個(gè)心動(dòng)周期的平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以 (±s)表示，組間比較采用兩樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)和方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者的腎功能指標(biāo)及24 h尿蛋白定量比較治療前兩組患者的Scr、BUN、CCr水平及24 h尿蛋白定量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);而治療后兩組患者的上述指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見(jiàn)表1)。

表1 治療前后兩組患者的腎功能指標(biāo)及24 h尿蛋白定量比較 (±s)Table 1 Comparison of renal function and 24 h urinary protein excretion between two groups before and after treatment

表1 治療前后兩組患者的腎功能指標(biāo)及24 h尿蛋白定量比較 (±s)Table 1 Comparison of renal function and 24 h urinary protein excretion between two groups before and after treatment

注:Scr=血肌酐，BUN=尿素氮，CCr=內(nèi)生肌酐清除率

治療后治療組 20 360.1±150.9 255.9±162.5 23.6± 9.6 16.9± 6.組別 例數(shù) Scr(μmol/L)治療前 治療后BUN(mmol/L)治療前 治療后CCr(ml/min)治療前 治療后24 h尿蛋白定量 (g/L)治療前9 32.5±15.2 44.8±20.9 2.53±1.62 1.45±0.97對(duì)照組 20 369.2±162.5 346.5±157.6 24.1±10.3 22.7±10.2 31.7±16.2 32.2±17.1 2.59±1.68 2.48±1.66 t 0.182 2.106 0.144 2.135 0.151 2.074 0.115 2.403 P值 0.856 0.042 0.887 0.039 0.881 0.045 0.909 0.021值

2.2 治療前后兩組患者腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組雙腎動(dòng)脈D、RI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，而治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見(jiàn)表2)。

表2 治療前后兩組患者腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 (±s)Table 2 Comparison of renal hemodynamics between two groups before and after treatment

表2 治療前后兩組患者腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 (±s)Table 2 Comparison of renal hemodynamics between two groups before and after treatment

注:D=內(nèi)徑，RI=阻力指數(shù)

治療后治療組 20 0.39±0.03 0.46±0.04 0.71±0.05 0.62±0.08 0組別 例數(shù) 左腎動(dòng)脈D(cm)治療前 治療后左腎動(dòng)脈RI治療前 治療后右腎動(dòng)脈D(cm)治療前 治療后右腎動(dòng)脈RI治療前.40±0.03 0.48±0.04 0.70±0.04 0.62±0.08對(duì)照組 20 0.39±0.04 0.39±0.03 0.72±0.05 0.71±0.05 0.40±0.04 0.41±0.04 0.71±0.04 0.71±0.05 t 0.167 5.521 0.317 4.487 0.209 5.247 0.686 4.114 P值 0.868 0.000 0.753 0.000 0.836 0.000 0.497 0.000值

2.3 治療前后兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組患者的全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)及血細(xì)胞比容間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，而治療后兩組患者的上述指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見(jiàn)表3)。

表3 治療前后兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較 (±s)Table 3 Comparison of hemorheology between two groups before and after treatment

表3 治療前后兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較 (±s)Table 3 Comparison of hemorheology between two groups before and after treatment

治療后治療組 20 4.58±0.99 3.62±0.72 9.05±0.81 7.98±1.05 1.50±0.23 1.29±0.27 4.97±0.97 4.21±0.98 0.82組別 例數(shù) 全血高切黏度(mPa·S)治療前 治療后全血低切黏度(mPa·S)治療前 治療后血漿黏度(mPa·S)治療前 治療后紅細(xì)胞聚集指數(shù)治療前 治療后紅細(xì)胞變形指數(shù)治療前 治療后血細(xì)胞比容(L/L)治療前±0.23 0.66±0.17 0.42±0.05 0.35±0.06對(duì)照組 20 4.63±1.25 4.57±1.18 9.12±0.93 9.03±0.81 1.52±0.27 1.49±0.26 5.02±1.07 4.99±1.07 0.83±0.21 0.83±0.20 0.41±0.06 0.41±0.05 t 0 0.210 2.748 0.470 3.210 P值 0.889 0.04 0.801 0.001 0.837 0.024 0.871 0.021值0.140 3.047 0.254 3.544 0.207 2.355 0.163 2.40 0.835 0.009 0.641 0.003

2.4 治療前后兩組患者纖維化指標(biāo)比較 治療前兩組患者的HA、PⅢNP、CⅣ、LN水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，治療后兩組患者的上述指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見(jiàn)表4)。

表4 治療前后兩組患者的纖維化指標(biāo)比較 (±s)Table 4 Comparison of fibrosis between two groups before and after treatment

表4 治療前后兩組患者的纖維化指標(biāo)比較 (±s)Table 4 Comparison of fibrosis between two groups before and after treatment

注:HA=透明質(zhì)酸，PⅢNP=Ⅲ型前膠原肽，CⅣ=Ⅳ型膠原，LN=層粘連蛋白

治療后治療組 20 251.6±130.9 176.0± 92.5 25.9±5.1 19.8±5.4組別 例數(shù) HA(ng/ml)治療前 治療后PⅢNP(ng/ml)治療前 治療后CⅣ(ng/ml)治療前 治療后LN(ng/ml)治療前113.6±43.1 85.8±35.5 138.5±35.4 104.5±31.9對(duì)照組 20 260.8±140.9 263.0±142.8 26.5±6.4 26.6±6.5 117.4±43.7 116.4±47.5 143.0±38.1 140.6±37.5 t 0.215 2.289 0.351 3.627 0.273 2.312 0.383 3.279 P值 0.831 0.028 0.727 0.001 0.787 0.026 0.704 0.002值

2.5 不良反應(yīng) 治療組患者在靜脈滴注前列地爾時(shí)，有2例出現(xiàn)血管紅腫、疼痛，1例有頭暈，經(jīng)減慢滴速后癥狀均逐漸緩解，不影響治療;無(wú)休克、血壓下降、黏膜出血、血小板下降等現(xiàn)象發(fā)生。對(duì)照組有1例，治療組有2例患者在服用藥用炭膠囊后出現(xiàn)輕度的便秘，對(duì)癥治療后緩解，未影響治療。

3 討論

各種原發(fā)或繼發(fā)原因?qū)е履I臟損害后，有多種機(jī)制參與CRF的惡化進(jìn)程，主要包括:殘存腎單位的腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變 (即腎小球“高灌注、高內(nèi)壓、高濾過(guò)”狀態(tài))、腎臟局部腎素－血管緊張素系統(tǒng) (RAS)興奮、腎間質(zhì)缺血和慢性缺氧狀態(tài)以及蛋白尿、脂代謝紊亂、凝血機(jī)制障礙等。上述多種機(jī)制常共存、相互關(guān)聯(lián)，通過(guò)引發(fā)腎臟固有細(xì)胞和浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞活化，釋放多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、炎性因子，導(dǎo)致系膜細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì) (ECM)堆積、腎小管周?chē)?xì)血管減少、間質(zhì)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化增強(qiáng)，共同促進(jìn)腎小球硬化、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化，加速CRF持續(xù)惡化進(jìn)程。針對(duì)以上發(fā)病機(jī)制的治療，可緩解腎小球硬化及間質(zhì)纖維化進(jìn)展。目前CRF的常規(guī)治療主要是限制蛋白質(zhì)攝入、補(bǔ)充必需氨基酸、腸道透析等，因這些治療方法未針對(duì)發(fā)病機(jī)制，效果有限，為此本研究采用前列地爾進(jìn)行治療，觀察了前列地爾在延緩腎功能惡化中的作用機(jī)制。

有研究表明CRF患者的腎功能指標(biāo)BUN、Ccr與腎動(dòng)脈D、Vsmax、Vdmin等呈負(fù)相關(guān)，與RI呈正相關(guān)［1］。彩超評(píng)價(jià)腎動(dòng)脈血流參數(shù)時(shí)，易受到患者腸氣、體位及B超醫(yī)生手法等因素影響，而RI值相對(duì)臨床價(jià)值較高［2］。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)前列地爾治療后，患者的腎動(dòng)脈D較對(duì)照組增寬，RI較對(duì)照組降低，與國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果類(lèi)似［1－2］。這與前列地爾具有強(qiáng)烈的擴(kuò)血管作用有關(guān)。Mahmoud等［3］研究也證實(shí)前列地爾能夠擴(kuò)張腎血管、改善腎功能、升高尿鈉排泄分?jǐn)?shù)，而且可以保護(hù)腎臟形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)。

本研究結(jié)果表明，CRF患者應(yīng)用前列地爾治療后，血液流變學(xué)指標(biāo)如全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)和血細(xì)胞比容等均較對(duì)照組明顯降低，說(shuō)明前列地爾能降低血液黏度和紅細(xì)胞的聚集性，改善腎小球內(nèi)的高凝狀態(tài)，防止腎小球內(nèi)的微血栓形成［4］，另外前列地爾還具有降低血小板活性，抑制血栓素A2(TXA2)的合成，抑制血小板聚集等作用［5］。隨著血液流變學(xué)的改善，腎小球內(nèi)微循環(huán)得以改善，有利于腎小球內(nèi)“三高”狀態(tài)的緩解，保護(hù)了殘存的腎單位。

蛋白尿是慢性腎臟病進(jìn)展的重要因素，國(guó)內(nèi)有研究表明前列地爾能減少糖尿病腎病患者的尿蛋白［6］，本研究也發(fā)現(xiàn)前列地爾能降低各種病因所致CRF患者的尿蛋白量。

本研究還發(fā)現(xiàn)前列地爾治療后患者腎臟的纖維化指標(biāo)較對(duì)照組有明顯改善，說(shuō)明前列地爾在一定程度上延緩了腎小球纖維化的進(jìn)展，這可能與其具有下列作用有關(guān):能夠抑制免疫反應(yīng)，尤其是能抑制單核巨噬細(xì)胞、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及免疫復(fù)合物抗體的形成，從而抑制細(xì)胞因子的活性和生成［7］，減輕腎臟炎癥反應(yīng)，減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生［8－9］。

綜上所述，前列地爾通過(guò)改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)、血液流變學(xué)及減少尿蛋白、抗腎纖維化等機(jī)制，能有效地延緩CRF的進(jìn)展。雖然前列地爾治療CRF短期效果良好，但遠(yuǎn)期效果如何和是否需要定期應(yīng)用有待進(jìn)一步的探索。最近也有報(bào)道，糖尿病腎病患者前列地爾治療1年后仍能觀察到其減少尿蛋白作用［10］，但有待更多的臨床觀察證實(shí)前列地爾治療CRF遠(yuǎn)期效果。

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