王 婧，孫 宏，宋志成，王東國，吳群紅

糖尿病是由胰島素相對或絕對缺乏引起的一種復(fù)雜的代謝性疾病，胰島素皮下注射是治療糖尿病的最有效手段之一。隨著科學(xué)的發(fā)展，胰島素治療2型糖尿病有了很明顯的進步，但胰島素治療中仍存在許多不良反應(yīng)，尤其當(dāng)使用劑量較大時，易出現(xiàn)低血糖反應(yīng)、體質(zhì)量增加、經(jīng)濟負擔(dān)加重等問題;同時，外源性胰島素注射僅是對內(nèi)源性胰島素不足的補充，但并不能模擬生理性胰島素分泌，且存在胰島素抵抗［1］。采用格列美脲聯(lián)合胰島素治療方案，在有效降低血糖的同時，能減少胰島素用量，對胰島素有增敏作用，并能更好地模擬生理胰島素分泌，改善胰島素抵抗。本研究選取已采用胰島素治療的2型糖尿病患者為研究對象，在胰島素應(yīng)用劑量較大且血糖仍控制不佳的情況下，加用格列美脲，觀察加用格列美脲治療前后患者血糖水平、胰島素用量、低血糖發(fā)生率等指標，評價格列美脲對胰島素的增敏作用。

1 資料與方法

1.1 病例納入標準 入選標準:2型糖尿病患者，符合1999年世界衛(wèi)生組織 (WHO)糖尿病診斷標準;年齡≤75歲;性別、病程不限;已使用預(yù)混胰島素 (或類似物)，2次/d或3次/d皮下注射，劑量≥40 U/d;原有治療方案已穩(wěn)定≥1個月，血糖控制欠佳，空腹血糖 (FBG)≥8.0 mmol/L。排除標準:有嚴重心、肝、肺、腎等疾病者。

1.2 一般資料 選取2009年10月—2010年10月在大慶市第五醫(yī)院門診就診及住院治療的2型糖尿病患者56例，其中男30例，女26例;年齡38～66歲，平均 (50.2±4.1)歲;均符合上述病例納入標準。按照隨機對照的原則，將患者分為觀察組 (30例)和對照組 (26例)。觀察組中男17例，女13例;平均年齡 (41.7±6.1)歲;平均病程 (5.9±3.4)年。對照組中男12例，女14例;平均年齡 (43.2±5.8)歲;平均病程 (5.8±3.6)年。兩組患者性別、年齡及病程間有均衡性。

1.3 方法 對照組在原胰島素 (或胰島素類似物)聯(lián)合或不聯(lián)合口服藥的基礎(chǔ)上增加胰島素劑量，力爭使FBG和餐后2 h血糖 (2 hPG)達標，但胰島素劑量不宜超過60 U/次。觀察8周，觀察期間不增加其他降糖藥。觀察組患者在原胰島素(或類似物)聯(lián)合或不聯(lián)合口服藥的基礎(chǔ)上加用格列美脲 (亞莫利，賽諾菲安萬特公司生產(chǎn)，2 mg/片)治療。觀察組的治療分兩個階段:第一階段 (1～4周)為治療方案調(diào)整期，原治療方案不變，加用格列美脲起始劑量為1～2 mg/d，逐漸增加劑量，最大劑量可至6 mg/d。格列美脲服藥時間不限，1次/d，特殊情況也可2次/d。直至FBG和2 hPG達標。血糖控制的目標:空腹、餐前、睡前血糖均控制在4.5～6.0 mmol/L，2 hPG控制在4.5～8.0 mmol/L。血糖達標后，格列美脲劑量不變，逐漸減少胰島素劑量。第二階段 (5～8周)為治療方案維持期，維持原有治療方案，若血糖≤5.3 mmol/L，應(yīng)減少胰島素劑量。

1.4 觀察指標 比較兩組患者治療前后的體質(zhì)指數(shù) (BMI)、FBG、2 hPG、糖化血紅蛋白 (HbA1c)、胰島素用量及低血糖發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 10.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以 (±s)表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組觀察指標比較 治療前，觀察組患者的BMI、FBG、2 hPG、HbA1c、胰島素用量與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05);治療8周后，兩組患者 BMI、FBG、2 hPG、HbA1c、胰島素用量及低血糖發(fā)生率與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 低血糖發(fā)生率比較 觀察組在第2周有1例 (3.3%)出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，癥狀較輕，在第4周后減少胰島素用量后再無低血糖反應(yīng)癥狀。對照組有6例 (23.1%)出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，即出現(xiàn)明顯心悸、出汗、顫抖軟弱無力等癥狀，最低血糖2.8 mmol/L。兩組患者低血糖發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.265，P ＜0.05)。

表1 兩組患者治療前后觀察指標比較 (±s)Table 1 Comparison of clinical data between two groups before and after the treatment

表1 兩組患者治療前后觀察指標比較 (±s)Table 1 Comparison of clinical data between two groups before and after the treatment

注:BMI=體質(zhì)指數(shù)，F(xiàn)BG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白

組別 例數(shù) BMI(kg/m2)治療前治療后對照組 26 26.1±3.2 26.7±2.6 8.9±3.2 7.2±2.6 13.1±2.治療后FBG(mmol/L)治療前 治療后2 hPG(mmol/L)治療前 治療后HbA1c(%)治療前 治療后胰島素用量(U/d)治療前6 11.1±2.2 8.4±2.4 7.5±1.3 43.2±2.7 58.5±6.1觀察組 30 24.4±3.5 25.1±2.8 9.2±3.1 6.1±2.5 14.3±2.5 8.6±1.7 8.5±2.6 6.8±1.5 43.3±2.5 36.5±3.5 t 值1.393 2.189 1.592 2.397 1.318 2.214 1.426 2.31 5 ＞0.05 ＜0.05 7 1.525 2.364 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.0

3 討論

良好的血糖控制對預(yù)防或減少糖尿病并發(fā)癥具有重要意義，注射胰島素是治療2型糖尿病最有效的措施之一。以往治療中認為口服藥治療血糖控制不佳時可加用胰島素，但很少關(guān)注胰島素劑量大、血糖控制仍不理想而加用雙胍類或磺脲類促胰島素分泌劑來使血糖下降，同時減少胰島素用量這種治療方式。近年來吳楨等［2］研究發(fā)現(xiàn)，胰島素聯(lián)合促泌劑治療可使血糖更容易達標，更重要的是這種方案可以減少胰島素用量，減輕胰島素抵抗，對胰島素分泌有增敏作用。

本研究結(jié)果表明，應(yīng)用胰島素治療而血糖控制不理想的2型糖尿病患者加用格列美脲后BMI、FBG、2 hPG、HbA1c均顯著低于對照組，且胰島素用量低于對照組，對胰島素有顯著的增敏作用;且不增加低血糖的發(fā)生率，治療過程安全。

格列美脲是被美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA)批準的惟一可與胰島素聯(lián)用的磺脲類藥物，具有生理性促進胰島素分泌和減少胰島素抵抗兩大特點。與傳統(tǒng)磺脲類藥物作用于β細胞膜上的磺脲類受體140 KDa亞單位不同，格列美脲與65 kDa亞單位相結(jié)合。因與受體結(jié)合的部位不同，從而使格列美脲與受體結(jié)合及解離的速度較傳統(tǒng)磺脲類藥物更快，能更好地模擬生理性胰島素的分泌［2］。格列美脲通過誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)去磷酸化，提高其在細胞膜上的表達，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運，增強外周肌肉、脂肪組織對葡萄糖的攝取，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。格列美脲與其他口服藥相比，具有高效、作用時間長、用藥量小、不良反應(yīng)少的特點，適合糖尿病患者的長期治療［3－4］。2008年，Defronzo教授在Banting獎獲獎演說中指出，新診斷的2型糖尿病患者，其胰島β細胞數(shù)量已下降了50%，并隨著病程的進展，β細胞功能逐年衰退［5］。研究證實，早期使用胰島素治療不僅可以改善血糖控制，更重要的是可以保護β細胞功能。另外，高血糖代謝記憶效應(yīng)的存在提示應(yīng)盡早使血糖達標，早期強化胰島素治療可使患者持續(xù)獲益［6］。體外研究證實，格列美脲可以使Zucker肥胖大鼠的脂肪細胞膜上的磷酸化GLUT4的數(shù)量減少，從而促進脂肪組織細胞對葡萄糖的攝取和利用;還可以通過磷脂酸肌醇3激酶途徑，增加培養(yǎng)的人骨骼肌細胞胰島素刺激的糖原合成作用［7－8］。Tsunekawa 等［9］采用高胰島素正糖鉗夾試驗，觀察格列美脲治療12周后的老年2型糖尿病患者胰島功能的變化，發(fā)現(xiàn)格列美脲可顯著改善患者胰島素抵抗指數(shù)，提高機體對葡萄糖的利用率。

綜上所述，格列美脲與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可顯著減少胰島素用量，改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性。格列美脲為第三代磺脲類降糖藥，刺激胰島素分泌的作用較小，而胰外改善胰島素抵抗的功能較強，可增加外周組織對胰島素的敏感性，促進外周組織攝取和利用葡萄糖［10－11］。對于臨床上胰島素用量較大而降糖效果仍不理想的2型糖尿病患者，加用格列美脲或許是一個有效、安全的治療方法。

1 McKeage K，Goa KL.Insulin glargine:a review of its therapeutic use as a long－acting agent for the management of the type 1 and 2 diabetes mellitus［J］.Drugs，2001，61(11):1599－1624.

2 吳楨，周樹娥.目前臨床評價最優(yōu)的磺脲類降糖藥——格列美脲［J］.實用糖尿病雜志，2008，4(6):54－55.

3 UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patient with type 2 diabetes ［J］.Lancet，1999，354(9178):602.

4 顏云湘.第3代磺脲類降糖藥——格列美脲 ［J］.中國臨床藥學(xué)雜志，2006，15(5):334－334.

5 Alvarsson M，Sundkvist G，Lager I，et al.Effects of insulin vs.glibenclamide in recently diagnosed patients with type 2 diabetes:a 4－year follow－up［J］.Diabetes Obes Metab，2008，10(5):421－429.

6 Holman RR，Paul SK，Bethel MA，et al.10－year follow－up of intensive glucose control in type 2 diabetes［J］.2008，359(15):1577－1589.

7 Müller G，Wied S.The sulfonylurea drug，glimepiride，stimulates glucose transport，glucose transporter translocation，and dephos－ phorylation in insulin － resistant rat adipocytes in vitro［J］.Diabetes，1993，42(12):1852－1867.

8 Haupt A，Kausch C，Dahl D，et al.Effect of glimepiride on insulinstimulated glycogen synthesis in cultured human skeletal muscle cells:a comparison to glibenclamide ［J］.Diabetes Care，2002，25(12):2129－2132.

9 Tsunekawa T，Hayashi T，Suzuki Y，et al.Plasma adiponectin plays an important role in improving insulin resistance with glimepiride in elderly type 2 diabetic subjects［J］.Diabetes Care，2003，26(2):285－289.

10 張秋梅，于德民，李金金，等.加用格列美脲改善次大劑量胰島素控制不佳的2型糖尿病胰島素敏感性［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010，26(12):1031－1034.

11 林蔚素，金尚福，曾斌華.格列美脲治療2型糖尿病的療效和安全性觀察 ［J］.中國基層醫(yī)藥，2009，16(2):352.