王麗，李書平

（宜賓市第一人民醫(yī)院麻醉科1、胸外科2，四川宜賓644000）

硝酸甘油對魚精蛋白中和肝素前后肺靜脈血流頻譜的影響

王麗1，李書平2*

（宜賓市第一人民醫(yī)院麻醉科1、胸外科2，四川宜賓644000）

目的探討魚精蛋白中和肝素抗凝過程中硝酸甘油對魚精蛋白肺靜脈血流頻譜的影響。方法采用隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，將40例擇期行體外循環(huán)心臟瓣膜置換手術(shù)的患者分為實(shí)驗(yàn)組及對照組各20例，利用術(shù)中經(jīng)食道超聲心動圖（TEE）測量體外循環(huán)（CPB）結(jié)束后兩組患者魚精蛋白中和肝素抗凝前后肺靜脈血流頻譜的變化。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組肺靜脈血流S波和D波，在魚精蛋白推注后即刻及5 min明顯高于對照組(P＜0.05)，與魚精蛋白注入前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對照組S波和D波在魚精蛋白注入后即刻和5 min明顯降低(P＜0.05)。20 min后兩組S波和D波基本一致（P＞0.05）。結(jié)論硝酸甘油預(yù)防性使用有利于增加魚精蛋白中和肝素過程中的肺血流，預(yù)防和減少肺血管痙攣，維護(hù)血液動力學(xué)穩(wěn)定，保護(hù)心功能，減少魚精蛋白反應(yīng)。

經(jīng)食道超聲心動圖；硝酸甘油；魚精蛋白反應(yīng)；肺血流頻譜

患者安全度過體外循環(huán)(CPB)后，用魚精蛋白拮抗肝素抗凝是心血管手術(shù)一項(xiàng)必不可少的止血措施。魚精蛋白是一種具有抗原性的異種蛋白，可導(dǎo)致毒性反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，成年人魚精蛋白毒性反應(yīng)發(fā)生率為3.8%～6.0%，兒童約為2.88%。魚精蛋白引起的毒性反應(yīng)分為三種類型：Ⅰ型：快速給藥反應(yīng)型，此型最常見，表現(xiàn)為血壓降低；Ⅱ型：過敏樣反應(yīng)型；Ⅲ型：致命肺血管收縮型，此型很少見，表現(xiàn)為右心膨脹，肺動脈壓升高，體動脈壓降低。不同類型毒性反應(yīng)在臨床上常相互交錯，其中Ⅱ、Ⅲ型伴有不同程度的肺血管收縮、支氣管痙攣，后果嚴(yán)重，屬嚴(yán)重毒性反應(yīng)，一旦發(fā)生預(yù)后較差[1-2]。

硝酸甘油作為CPB后常用的心血管藥物之一，目前用于肺動脈高壓的治療已成為共識。本實(shí)驗(yàn)采用隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，探討魚精蛋白中和肝素過程中的肺靜脈血流頻譜變化及硝酸甘油的干預(yù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院2010年8月至2011年4月?lián)衿谛畜w外循環(huán)心臟瓣膜置換手術(shù)患者40例，男17例、女23例，年齡18～65歲，ASAⅠ～Ⅲ級，CPB≤120 min，術(shù)前無胃、食道病變、手術(shù)史及藥物過敏史。將患者隨機(jī)分成兩組，每組20例。實(shí)驗(yàn)組(硝酸甘油)：在體外循環(huán)結(jié)束前10 min輸入硝酸甘油20 ml/h [2 μg/(kg·min)]，直至魚精蛋白注完后5 min。對照組(生理鹽水)：在相同時間輸入同等速度(20 ml/h)的生理鹽水。兩組年齡、體重、魚精蛋白總量、體外循環(huán)時間、阻斷時間及魚精蛋白注入前肺靜脈血流頻譜差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 麻醉方法兩組患者入室后均常規(guī)監(jiān)測心電圖(ECG)、血氧飽和度(SpO2)、有創(chuàng)血壓，開放靜脈。予0.05～0.10 mg/kg咪唑安定、0.1 mg/kg維庫溴銨、10～20 μg/kg芬太尼麻醉誘導(dǎo)，插入ID 7.0～7.5氣管導(dǎo)管，機(jī)械通氣。予異丙酚4～6 mg/(kg·h)、舒芬太尼0.4～0.8 μg/(kg·min)，并間斷注射芬太尼、咪噠唑侖、維庫溴銨維持麻醉。呼吸參數(shù)設(shè)定為：潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率為10～12次/min，吸呼比1:2，調(diào)整吸入氧濃度，維持于60%左右，呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)30～35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。術(shù)中體外循環(huán)。CPB結(jié)束后以魚精蛋白中和肝素。

1.3 肝素和魚精蛋白用法與劑量體外循環(huán)前肝素常規(guī)劑量3 mg/kg經(jīng)頸內(nèi)靜脈注入，并根據(jù)ACT進(jìn)行適量增加。魚精蛋白與肝素的比例為1:1，注入速度：3～5 min內(nèi)注完。魚精蛋白注入過程中，若血壓明顯下降(超過注藥前血壓水平的20%)，暫停推注，輸血，觀察，必要時膨肺，或加大多巴胺泵注速度。

1.4 超聲心動圖對肺靜脈血流頻譜的測定[3]使用Philips公司的Envisor彩色多普勒多功能診斷儀，探頭頻率1.9～4.2 MHz。

測定方法：食管中段四腔心切面，前旋多平面角度至90°，再輕輕左轉(zhuǎn)探頭顯示左上肺靜脈。將PW取樣容積置于距肺靜脈右房入口0.5～1.0 cm的部位探測肺靜脈的血流速度。左上肺靜脈血流方向與多普勒聲速幾乎平行，易被顯示。定位肺靜脈血流使多普勒聲速方向盡量與之平行，降低彩色多普勒頻譜范圍至20～30 cm/s，可用彩色多普勒血流清晰探測低速的靜脈血流影像，如圖1。肺靜脈血流頻譜，由收縮期S波和舒張期D波組成，某些患者還有心房收縮期A波。用超聲機(jī)自帶的測量工具測量S波、D波高度。

圖1 肺靜脈血流頻譜

1.5 監(jiān)測時點(diǎn)及指標(biāo)監(jiān)測時點(diǎn)：CPB結(jié)束后魚精蛋白注入前(Ta)、注入后即刻(T0)、注入后5 min (T5)、注入后20 min(T20)。觀察指標(biāo)：①生命體征：心率(HR)、血壓(MAP)、SpO2；②呼吸力學(xué)指標(biāo)：平均氣道壓(Pmean)、氣道峰壓(Ppeak)、PETCO2；③肺靜脈血流頻譜指標(biāo)：S波最大流速(S)、D波最大流速(D)。若MAP＜60 mmHg，記錄不良反應(yīng)、處理方式及處理后結(jié)果。記錄所用麻醉藥物、血管活性藥物及劑量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以上各參數(shù)均測量2～3個心動周期并取平均值，檢查期間同步顯示肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖。所有資料均打印存檔，采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，所得數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，不同時點(diǎn)的比較采用重復(fù)測量的方差分析，組間采用方差分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料所有患者均順利完成實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組機(jī)器內(nèi)余血明顯少于對照組(P＜0.05)。

2.2 呼吸力學(xué)指標(biāo)兩組患者呼吸道指標(biāo)(SpO2、PETCO2、Ppeak、Pmean)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，實(shí)驗(yàn)組T0時刻潮氣量略高于對照組，見表1。5例患者出現(xiàn)魚精蛋白反應(yīng)，呼吸道阻力增加明顯，經(jīng)過度通氣好轉(zhuǎn)。僅有1例對照組患者SpO2下降。

表1 兩組患者魚精蛋白注入前后各時點(diǎn)呼吸力學(xué)指標(biāo)()

表1 兩組患者魚精蛋白注入前后各時點(diǎn)呼吸力學(xué)指標(biāo)()

注：GL：硝酸甘油；NS生理鹽水

VT(ml) 519±118 475±119 16.7±3.6 15.3±3.7 5.2±0.9 5.2±1.5 Ppeak(mmHg) Pmean(mmHg)實(shí)驗(yàn)組對照組實(shí)驗(yàn)組對照組實(shí)驗(yàn)組對照組503±103 492±79 15.3±3.5 15.7±2.7 4.8±0.7 5.0±1.2 507±104 464±74 16.1±3.3 15.4±2.7 5.0±0.9 4.9±1.1 511±100 474±62 15.1±3.4 14.9±2.8 4.9±0.9 4.8±1.1

2.3 生命體征兩組患者的心率、血壓、CVP在魚精蛋白注入前后各時點(diǎn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。但實(shí)驗(yàn)組患者心率略變化低于對照組，且出現(xiàn)魚精蛋白反應(yīng)的比率低于對照組(P＞0.05)。

表2 魚精蛋白注入前后各時點(diǎn)血流動力學(xué)指標(biāo)()

表2 魚精蛋白注入前后各時點(diǎn)血流動力學(xué)指標(biāo)()

項(xiàng)目組別時間點(diǎn)TaT0T5T20HR(次/min) MAP(mmHg) CVP(mmHg)實(shí)驗(yàn)組對照組實(shí)驗(yàn)組對照組實(shí)驗(yàn)組對照組96±16 101±20 62±7 65±7 10±4 11±5 97±16 90±16 65±9 68±6 10±4 10±5 97±16 95±15 66±9 66±8 10±3 10±5 86±11 98±17 67±10 69±8 9±3 11±5

2.4 肺靜脈血流頻譜肺靜脈血流頻譜大多呈正向雙峰(即S波和D波)，兩組僅有1例呈現(xiàn)三峰型，其中6例(17.6%)可以清晰顯示心房收縮期逆向波。其中S波和D波在各時點(diǎn)的最大流速，見表3。

表3 魚精蛋白注入前后各時點(diǎn)肺靜脈血流頻譜S波和D波最大流速（cm/s）

實(shí)驗(yàn)組肺靜脈血流頻譜S波和D波在T0、T5時刻明顯高于對照組(P＜0.05)；而實(shí)驗(yàn)組T0、T5時刻的S波和D波與Ta時刻比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。對照組S波和D波在魚精蛋白注入后即刻和5 min明顯降低(P＜0.05)。20 min后兩組S波和D波基本一致(P＞0.05)。S波和D波變化趨勢如圖2、圖3。

圖2 肺靜脈血流頻譜-S波

圖3 肺靜脈血流頻譜-D波

3 討論

魚精蛋白仍是目前唯一普遍用于體外循環(huán)后拮抗肝素抗凝的藥物。魚精蛋白是一種富含精氨酸的多陽離子強(qiáng)堿性多肽，具有抗原性，可導(dǎo)致不良反應(yīng)。大多數(shù)研究認(rèn)為，肺臟可能是導(dǎo)致魚精蛋白嚴(yán)重急性反應(yīng)的根源；肝素-魚精蛋白復(fù)合物所導(dǎo)致的血小板和中性粒細(xì)胞聚集以及各類內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的激發(fā)和相互作用是肺血管嚴(yán)重反應(yīng)的基礎(chǔ)。硝酸甘油作為治療肺動脈高壓的藥物，是否可改善CPB后魚精蛋白中和肝素過程中的肺血管阻力，降低肺動脈高壓，是值得探討的一個重要課題。為此引入了經(jīng)食管超聲心動圖技術(shù)(TEE)采集肺靜脈血流頻譜，評價(jià)肺循環(huán)變化。

本實(shí)驗(yàn)采集到的肺靜脈血流頻譜大多呈正向雙峰(即由S波和D波組成)，兩組中僅有1例呈現(xiàn)三峰型，其中6例可清晰顯示心房收縮期逆向A波。心室收縮早期，由于心房的收縮和二尖瓣環(huán)的下移致使左房壓降低，肺靜脈血流向左房充盈形成S波；舒張期心室快速充盈時左房壓下降使肺靜脈再次向左房充盈形成D波；心房收縮時肺靜脈與左房間的壓力梯度逆轉(zhuǎn)引起的逆向血流形成A波。肺靜脈血流受右心室壓力驅(qū)動效應(yīng)和左心室抽吸效應(yīng)的雙重影響，盡管左心房和左心室的抽吸效應(yīng)起決定性作用，肺靜脈血流仍可間接地反應(yīng)肺血管阻力變化。

從對照組可以看出，魚精蛋白中和肝素后，肺靜脈血流頻譜S波和D波均呈下降趨勢，提示肺血管發(fā)生一定程度痙攣，血流速度減慢，在魚精蛋白注入后即刻發(fā)生，5 min達(dá)到最低，與Montalescot等[4]報(bào)道一致。而實(shí)驗(yàn)組肺靜脈血流流速在魚精蛋白中和肝素后非但沒有降低，反而增快，20 min后兩組肺靜脈流速達(dá)到一致。

該研究顯示，魚精蛋白推注后即刻及5 min,實(shí)驗(yàn)組肺靜脈血流頻譜S波和D波明顯高于對照組(P＜0.05)；且在魚精蛋白注入前后及5 min內(nèi)肺靜脈血流頻譜差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。因此，預(yù)防性使用硝酸甘油可以降低肺血流阻力，增加肺血流，改善魚精蛋白引起的肺循環(huán)變化。

報(bào)道認(rèn)為，魚精蛋白注入后血壓下降的機(jī)制為[2-5]：①血管床擴(kuò)張，SVR降低；②組織胺；③P能以劑量依賴關(guān)系刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)合成酶產(chǎn)生NO，尤其血濃度＞50 pg/ml時，NO產(chǎn)生更顯著，導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張，SVR下降。而硝酸甘油主要是通過釋放一氧化氮(NO)刺激鳥甘酸環(huán)化酶，使環(huán)鳥甘酸(CGMP)增加，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，這種作用基本發(fā)生在松弛血管平滑上[6-7]。本實(shí)驗(yàn)中盡管血流動力學(xué)指標(biāo)、呼吸力學(xué)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但臨床中我們發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組血流動力學(xué)更加穩(wěn)定，魚精蛋白反應(yīng)發(fā)生較少，且機(jī)器內(nèi)余血明顯少于適量鹽水組(P＜0.05)。因此認(rèn)為，若在魚精蛋白注入前，體外循環(huán)支持下提前應(yīng)用硝酸甘油，可產(chǎn)生競爭性抑制作用。當(dāng)魚精蛋白注入后，由于硝酸甘油擴(kuò)血管作用已達(dá)最大，魚精蛋白的降壓作用因而不明顯。硝酸甘油的提前應(yīng)用，使機(jī)器內(nèi)血有效回到體內(nèi)，血容量充足，血流動力學(xué)更加穩(wěn)定。同時硝酸甘油對微動脈也有一定擴(kuò)張作用，包括肺動脈。當(dāng)魚精蛋白注入后，魚精蛋白中和肝素產(chǎn)生的縮血管因素如被有效遏制，肺血管痙攣被抑制，肺血管阻力較低，有效預(yù)防了魚精蛋白反應(yīng)。

本實(shí)驗(yàn)也存在一些不足，如實(shí)驗(yàn)樣本量小，加上魚精蛋白反應(yīng)發(fā)生率低，使得觀察到的魚精蛋白不良反應(yīng)少。為獲取數(shù)據(jù)的更加準(zhǔn)確，有待大樣本臨床研究。

綜上所述，魚精蛋白中和肝素均可影響肺血管，使肺血管收縮，是魚精蛋白肺毒性反應(yīng)發(fā)生的根本。硝酸甘油提前應(yīng)用，可遏制魚精蛋白中和肝素帶來的一系列不良反應(yīng)如血壓下降、肺血管痙攣等等，起到預(yù)防魚精蛋白毒性反應(yīng)的作用。因此，建議魚精蛋白中和肝素時，提前應(yīng)用硝酸甘油。

[1]Park KW.Protamine and protamine reactions[J].InternationalAnesthesiology Clinics,2004,42:135-145.

[2]Welsby IJ,Newman MF,Phillips-Bute B,et al.Hemodynamic changes after protamine administration:association with mortality after coronary artery bypass surgery[J].Anesthesiology,2005,2: 308-314.

[3]Yatsu Y,Tsubo T,Ishihara H,et al.A new method to estimate regional pulmonary blood flow using transesophageal echocardiography [J].AnesthAnalg,2008,106(2):530-534.

[4]Montalescot G,Zapol WM,Carvalho A,et al.Neutralization of low molecular weight heparin by polybrene prevents thromboxane release and severe pulmonary hypertension in awake sheep[J].Circulation,1990,82:1754-1764.

[5]Yurtseven N,Karaca P,Kaplan M,et al.Effect of Nitroglycerin inhalation on patients with pulmonary hypertension undergoing mitral valve replacement surgery[J].Anesthesiology,2003,99:855-858.

[6]卿恩明.心血管手術(shù)麻醉學(xué)[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2006: 116-117.

[7]葛正慶,鄧云,李珂.靜注硝酸甘油與異舒吉臨床療效和臨床耐受性對比觀察(附114例分析)[J].海南醫(yī)學(xué),2001,12(5):32-34.

Effect of nitroglycerin on pulmonary venous flow pectrum before and after the neutralization of heparin with protamine.

WANG Li1,LI Shu-ping2*.Department of Anesthesiology1,Department of Cardiothoracic Surgery2,the FirstPeople's Hospital of Yibin,Yibin 644000,Sichuan,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of nitroglycerin on pulmonary venous flow spectrum(PVFS) during the neutralization of heparin with protamine.MethodsAll the patients were divided into nitroglycerin(N group,n=20)and saline group(S group,n=20).The changes of PVFS were measured by TEE before and after neutralization.ResultsWave S and D in N group was significantly higher than S group immediately and 5 min after neutralization(P＜0.05).And they were no significant difference before and after protamine injection in N group.Wave S and D in S group were significantly decreased immediately and 5 min after protamine injection(P＜0.05).Wave S and D were the same in 20 min administration.ConclusionThe prophylactic use of nitroglycerin was helpful to increase the pulmonary blood flow in the process of protamine-heparin neutralization,prevent and reduce pulmonary vascular spasm,maintain the hemodynamic stability and protect heart function,and reduce protamine reaction.

TEE(Transesophageal echocardiography);Nitroglycerin;Heparin-protamine reactions;Pulmonary venous flow spectrum

R543.2

A

1003—6350（2012）21—023—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.21.009

2012-04-11)

王麗（1976—），女，四川省成都市人，主治醫(yī)師，碩士。

*通訊作者：李書平。E-mail：lsp5016@163.com