沈華祥,姜正林△,董根山,楊紅旗,蔣 銳,李 霞,尹 鵬,陳苗苗

(1.南通大學(xué)航海醫(yī)學(xué)研究所,江蘇南通 226001;2.河南省人民醫(yī)院,鄭州 450003)

國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),運(yùn)動(dòng)病與機(jī)體的某種應(yīng)激有關(guān),因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)病具有運(yùn)動(dòng)環(huán)境依賴性,乘坐交通工具時(shí)發(fā)生,離開該環(huán)境后即很快緩解[1,2],而應(yīng)激反應(yīng)都伴有內(nèi)分泌激素的改變。并且,運(yùn)動(dòng)病敏感性存在個(gè)體差異,與前庭刺激后血液激素水平有一定的聯(lián)系。因此,運(yùn)動(dòng)病時(shí)的內(nèi)分泌變化成為關(guān)注點(diǎn)。血液中一些內(nèi)分泌激素如精氨酸加壓素(Arginine vasopressin,AVP)、皮質(zhì)醇或皮質(zhì)酮(cortisol or corticosterone)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、腎上腺素、去甲腎上腺素的變化與運(yùn)動(dòng)病敏感性個(gè)體差異存在聯(lián)系[2-5],特別是AVP及其相關(guān)受體[5,6],已有研究證明中樞神經(jīng)系統(tǒng)中AVP的V1受體拮抗劑在動(dòng)物可抗實(shí)驗(yàn)性運(yùn)動(dòng)病。有研究發(fā)現(xiàn),糖皮質(zhì)激素受體協(xié)同劑地塞米松可抑制運(yùn)動(dòng)病的發(fā)生。

我們根據(jù)中藥作用研制了一種抗運(yùn)動(dòng)病中藥方劑,主要由酸棗仁、苦參、赤芍、丹皮等 10味中藥組成,初步的人體藥效試驗(yàn)顯示,該藥具有較好的抗運(yùn)動(dòng)病效果,為了進(jìn)一步研究開發(fā),通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其藥效,并探討其作用機(jī)制,本研究通過大鼠、豚鼠和畢格犬運(yùn)動(dòng)病模型,灌胃給予上述中藥制成的合劑,檢測(cè)大鼠產(chǎn)生異食癖時(shí)高嶺土攝入量、豚鼠眼震指標(biāo)、畢格犬嘔吐潛伏期的變化,并通過大鼠給藥后對(duì)旋轉(zhuǎn)刺激后血漿皮質(zhì)酮(Cort)、ACTH、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)和AVP等激素水平的變化,進(jìn)一步探討中藥合劑預(yù)防運(yùn)動(dòng)病的有效性及其機(jī)制,為運(yùn)動(dòng)病藥物防治提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象與實(shí)驗(yàn)材料

SD大鼠140只,雌雄各半,體重 220～260 g,其中80用于進(jìn)行旋轉(zhuǎn)刺激給藥前后激素水平的測(cè)定,60只用于旋轉(zhuǎn)刺激后異食高嶺土量測(cè)定;10只豚鼠,雌雄各半,380～460 g,用于旋轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)誘發(fā)眼震電圖的測(cè)定;16只畢格犬,雌雄各半,體重7.5～10.5 kg,用于旋轉(zhuǎn)剌激后嘔吐潛伏期的測(cè)定。大鼠、豚鼠由南通大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供,畢格犬購(gòu)自上海交通大學(xué)農(nóng)學(xué)院教學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)習(xí)場(chǎng)。中藥合劑由河南省人民醫(yī)院提供,藥煎好后,折合生藥量為0.43 g/ml生藥。茶苯海明購(gòu)自上?；春Ｖ扑帍S,用生理鹽水溶解。旋轉(zhuǎn)刺激前1 h,大鼠及豚鼠以灌胃方式給藥,畢格犬經(jīng)口給藥。

大鼠與犬的旋轉(zhuǎn)刺激裝置根據(jù)Crampton和Lucot(1985)的報(bào)道仿制而成;豚鼠眼震誘發(fā)刺激裝置為眼震電圖檢查系統(tǒng)(VTS-2000型,北京愛賽德科技發(fā)展有限責(zé)任公司);SN-697全自動(dòng)雙探頭放射免疫γ-計(jì)數(shù)器(中科院上海原子能研究所日環(huán)儀器廠生產(chǎn));Cort、ACTH放射免疫測(cè)定試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供,AVP、CRH放射免疫測(cè)定試劑盒由中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)教研室提供;大鼠食用的高嶺土由阿拉伯粉膠和高嶺土混勻后加蒸餾水配制而成。

1.2 旋轉(zhuǎn)刺激

實(shí)驗(yàn)時(shí)將大鼠或犬無束縛地放入旋轉(zhuǎn)裝置的有機(jī)玻璃籠內(nèi),圍繞水平軸以16°/s2的角加速度開始加速旋轉(zhuǎn),達(dá)到最高速度120°/s2的角速度后立即以48°/s2的角加速度減速旋轉(zhuǎn),直至旋轉(zhuǎn)停止,歷時(shí)10 s,然后反方向旋轉(zhuǎn),如此反復(fù)刺激,大鼠旋轉(zhuǎn)60 min,犬旋轉(zhuǎn)30 min。豚鼠眼震實(shí)驗(yàn)選用自制的固定盒,將豚鼠固定,并處于自然俯臥體位,采用頻率為0.05 Hz,峰速為90°/s的正弦擺動(dòng)以誘發(fā)前庭性眼震。

1.3 運(yùn)動(dòng)病敏感大鼠和犬的篩選

選擇運(yùn)動(dòng)病敏感的動(dòng)物進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。

大鼠運(yùn)動(dòng)病敏感性依異食癖行為進(jìn)行篩選。動(dòng)物從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心領(lǐng)取后,分別編號(hào),單獨(dú)置于各實(shí)驗(yàn)籠內(nèi),自由攝食、飲水。適應(yīng)性飼養(yǎng)3～4 d后,讓其自由食用高嶺土,記錄3 d內(nèi)的攝入量,然后給予旋轉(zhuǎn)刺激60 min,再讓其自由食用高嶺土3 d,觀察旋轉(zhuǎn)刺激后高嶺土食用量的增加情況。刺激前進(jìn)食高嶺土的大鼠,刺激后3 d攝取總量增加≥3 g的為敏感;刺激前不進(jìn)食高嶺土的大鼠,刺激后3 d攝取總量≥1 g的為敏感。休息2周,然后進(jìn)行后續(xù)中藥合劑抗運(yùn)動(dòng)病實(shí)驗(yàn)。

16只畢格犬購(gòu)回后,適應(yīng)性飼養(yǎng)2周,然后進(jìn)行運(yùn)動(dòng)病敏感性篩選。通過30 min的旋轉(zhuǎn)刺激,觀察嘔吐出現(xiàn)時(shí)間,2周后重復(fù)一次,取兩次結(jié)果的平均值,選擇嘔吐潛伏期類似的10只相對(duì)敏感的犬(雌性6只,雄性4只),間隔2周后進(jìn)行后續(xù)藥物試驗(yàn)。

1.4 中藥合劑抗暈實(shí)驗(yàn)

(1)大鼠分成6組(n=10,雌雄各半):空白組(不給予任何處理)、對(duì)照組(生理鹽水灌胃3.24 ml/kg+旋轉(zhuǎn))、低劑量組(給中藥合劑0.81 ml/kg+旋轉(zhuǎn))、中劑量組(給中藥合劑1.62 ml/kg+旋轉(zhuǎn))、高劑量組(給中藥合劑3.24 ml/kg+旋轉(zhuǎn))、茶苯海明(陽性對(duì)照藥)組(給茶苯海明4.5 mg/kg+旋轉(zhuǎn)),每日給予1次旋轉(zhuǎn)刺激,每次60 min,如此持續(xù)3 d,記錄3 d攝入高嶺土的總量。

(2)10只豚鼠,隨機(jī)分成2組:中藥合劑組和對(duì)照組,適應(yīng)性飼養(yǎng)3～4天,自由攝食飲水。豚鼠用乙醚麻醉,于兩眼外眥部和頭頂部剃毛,插入針灸電極,記錄電極位于兩眼外眥部,參考電極位于頭頂部。待動(dòng)物清醒后開始實(shí)驗(yàn),豚鼠固定于實(shí)驗(yàn)匣內(nèi),處于自然頭位,對(duì)照組灌服等量的蒸餾水,藥物組給予中藥合劑(3.24 ml/kg),1.5 h后在暗室中進(jìn)行旋轉(zhuǎn)擺動(dòng)試驗(yàn),擺動(dòng)周期為20 s,共擺動(dòng)5個(gè)周期,在擺動(dòng)過程中進(jìn)行眼震記錄。兩組分別記錄給水前后4次和給藥前后4次眼震,觀察指標(biāo)為眼震頻率(眼震最大反應(yīng)期10 s內(nèi)眼震的平均次數(shù))、平均慢相速度(平均慢相波幅/慢相時(shí)間,°/s)、增益(正弦擺動(dòng)中,眼震慢相峰速度與轉(zhuǎn)椅峰速度之比)。

(3)10只畢格犬按5×5拉丁方設(shè)計(jì)分為5個(gè)小組 ,分別編號(hào)為A、B、C、D、E,每組兩只,每 2周進(jìn)行1次旋轉(zhuǎn)刺激,每次刺激30 min,10周完成5個(gè)刺激與藥物實(shí)驗(yàn)輪次。5個(gè)小組隨機(jī)排序,分別為5個(gè)組別:對(duì)照組(生理鹽水 10 ml)、中藥低劑量組(0.1875 ml/kg)、中劑量組(0.375 ml/kg)、高劑量組(0.75 ml/kg)和茶苯海明組(1.25 mg/kg)。觀測(cè)不同組別畢格犬旋轉(zhuǎn)刺激后的嘔吐潛伏期,判斷藥物的抗運(yùn)動(dòng)病作用。

1.5 大鼠旋轉(zhuǎn)刺激后激素水平測(cè)定

80只大鼠分成4組,分別是空白組、對(duì)照組(生理鹽水3.24 ml/kg)、中藥合劑組(3.24 ml/kg)、茶苯海明(4.5 mg/kg)組,每組20只?？瞻捉M不進(jìn)行旋轉(zhuǎn)刺激等處理,其它3組10只大鼠不給予旋轉(zhuǎn)刺激,另10只給予旋轉(zhuǎn)剌激60 min,然后同時(shí)采血。由于Cort、ACTH、CRH等激素分泌呈周期性節(jié)律變化,因此所有大鼠采血時(shí)間均選擇在下午2點(diǎn)左右進(jìn)行。以10%水合氯醛(400 mg/kg)腹腔麻醉后,打開胸腔,剪開心包,用5 ml注射器心尖部采血4～5 ml,迅速置入肝素抗凝管中混勻,然后置于冷凍離心機(jī)中,4℃3 000 r/min離心15 min后,取上清液即血漿,分裝于EP管中待測(cè)。根據(jù)試劑盒說明書按步操作完成各激素水平的測(cè)定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 中藥合劑對(duì)大鼠旋轉(zhuǎn)刺激后異食癖行為的影響

空白組大鼠也攝入高嶺土,但模型組于旋轉(zhuǎn)刺激后的攝入量明顯增加(P＜0.05),中藥三個(gè)劑量均明顯抑制大鼠攝入高嶺土(P＜0.05),但高劑量組作用最明顯,其中中劑量組的作用與陽性對(duì)照藥茶苯海明相當(dāng)(表1)。鑒于中藥合劑高劑量組效果明顯,故在后述大鼠旋轉(zhuǎn)剌激后的體內(nèi)激素水平測(cè)定及豚鼠眼震檢測(cè)中采用高劑量來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

Tab.1 Effect of the extracted mixture of herbs on Kaolin uptake in rat after rotatory stimulation(g,±s,n=10)

Tab.1 Effect of the extracted mixture of herbs on Kaolin uptake in rat after rotatory stimulation(g,±s,n=10)

*P＜0.05 vs sham-rotation;#P＜0.05 vs rotatory stimulation

Group Uptake of Kaolin Sham-rotation 2.29±1.28 Rotatory stimulation 6.00±4.33*Drug Low dose 2.71±2.18#Medial dose 1.91±0.76#High dose 0.79±0.68#Dimenhydrinate 1.68±1.37#

2.2 中藥合劑抑制豚鼠旋轉(zhuǎn)刺激后眼震的作用

對(duì)照組給予生理鹽水,眼震頻率、平均慢相速度與增益三個(gè)指標(biāo)在給水前后均無顯著性改變(P＞0.05,表2)。圖1為記錄的眼震原始波形。豚鼠給予中藥合劑后轉(zhuǎn)椅右轉(zhuǎn)與左轉(zhuǎn)所誘發(fā)眼震頻率與給予中藥合劑前比較,明顯減少(P＜0.05),平均慢相速度于給藥后也明顯降低(P＜0.05),但給藥后增益的改變無顯著性(P＞0.05,表3)。

Fig.1 Originalwaves of nystagmus in guinea pig during sinusoidal rotation

Tab.2 Nystagmus in control group after rotatory stimulation(±s,n=5)

Tab.2 Nystagmus in control group after rotatory stimulation(±s,n=5)

Group Variables of nystagmus Frequency(/10 s) Mean slow phase speed(°/s) Gain Before use Towards the right 5.05±0.82 24.90±10.01 0.40±0.24 of saline Towards the left 7.44±0.27 18.92±11.47 0.38±0.26 After use Towards the right 6.19±0.18 25.22± 8.10 0.49±0.44 of saline Towards the left 6.49±0.70 20.23± 6.88 0.50±0.54

Tab.3 Effect of the extractedmixture of herbs on nystagmus in guinea pig after rotatory stimulation(±s,n=5)

Tab.3 Effect of the extractedmixture of herbs on nystagmus in guinea pig after rotatory stimulation(±s,n=5)

*P＜0.05 vs before use of drug

Group Variables of nystagmus Frequency(/10s) Mean slow phase speed(°/s) Gain Before use Towards the right 6.42±0.23 28.32±12.31 0.46±0.40 of saline Towards the left 7.16±0.12 17.42±10.43 0.58±0.32 After use Towards the right 0.45±0.21* 13.21± 4.40* 0.60±0.25 of saline Towards the left 1.05±0.12* 9.28± 3.72* 0.68±0.15

2.3 中藥合劑抗畢格犬旋轉(zhuǎn)刺激性嘔吐的作用

旋轉(zhuǎn)刺激30 min內(nèi),對(duì)照組犬平均于9.48 min出現(xiàn)嘔吐癥狀,使用中藥合劑后,中與高劑量組的嘔吐潛伏期顯著延長(zhǎng)(P＜0.05)。并且,中劑量組顯著長(zhǎng)于低劑量組(P＜0.05)。茶苯海明組的嘔吐潛伏期也顯著延長(zhǎng)(P＜0.05)。中藥合劑中或高劑量的作用與茶苯海明相當(dāng)(表4)。

Tab.4 Effect of the extracted mixture of herbs on latency to vomit in Beagle dog after rotatory stimulation(min, ±s,n=10)

Tab.4 Effect of the extracted mixture of herbs on latency to vomit in Beagle dog after rotatory stimulation(min, ±s,n=10)

*P＜0.05 vs control;#P＜0.05 vs low dose

Group Latency to vomit Control Drug low dose Middle dose High dose Dimenhydrinate 9.48±3.52 10.52±5.68 15.64±8.04*#14.74±8.99*15.91±9.66*

2.4 內(nèi)分泌指標(biāo)測(cè)定結(jié)果

2.4.1 血漿皮質(zhì)酮的變化 空白組大鼠不接受旋轉(zhuǎn)刺激,前后兩次檢測(cè)血漿Cort水平(15.4±2.11、16.2±2.51 ng/ml)無明顯變化(P＞0.05)。模型組旋轉(zhuǎn)剌激后Cort水平比不接受旋轉(zhuǎn)刺激的大鼠明顯升高(P＜0.01,表5)。中藥合劑組旋轉(zhuǎn)刺激后Cort水平有所升高(P＜0.05),茶苯海明組旋轉(zhuǎn)刺激后Cort水平也有所升高(P＜0.05),但兩個(gè)藥物組旋轉(zhuǎn)刺激后的血漿Cort水平顯著低于模型組旋轉(zhuǎn)刺激后的水平(P＜0.01)。中藥合劑與茶苯海明組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05,表5)。

Tab.5 Effect of the extracted mixture of herbs on blood level of corticosterone in rat after rotatory stimulation(ng/ml,±s,n=10)

Tab.5 Effect of the extracted mixture of herbs on blood level of corticosterone in rat after rotatory stimulation(ng/ml,±s,n=10)

*P＜0.05,**P＜0.01 vs no rotation;## P＜0.01 vs control group

Group No rotation Rotation Control Drug Dimenhydrinate 12.23±2.53 13.11±2.13 12.76±2.19 35.10±4.88**18.20±3.20*##19.10±4.67*##

2.4.2 血漿促腎上腺皮質(zhì)激素的變化 空白組不接受旋轉(zhuǎn)刺激,前后兩次檢測(cè)ACTH血漿水平(11.53±1.83、12.80±1.88)pg/ml無明顯變化(P＞0.05)。模型組接受旋轉(zhuǎn)剌激的大鼠血漿ACTH水平明顯升高(P＜0.01,表6)。中藥合劑組旋轉(zhuǎn)刺激后ACTH水平有所升高(P＜0.05),茶苯海明組旋轉(zhuǎn)刺激后ACTH水平也有所升高(P＜0.05),但兩個(gè)藥物組旋轉(zhuǎn)刺激后的血漿ACTH水平顯著低于模型組旋轉(zhuǎn)刺激后的水平(P＜0.01)。中藥合劑與茶苯海明組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05,表6)。

Tab.6 Effect of the extracted mixture of herbs on blood level of ACTH in rat after rotatory stimulation(pg/ml, ±s,n=10)

Tab.6 Effect of the extracted mixture of herbs on blood level of ACTH in rat after rotatory stimulation(pg/ml, ±s,n=10)

*P＜0.05,**P＜0.01 vs no rotation;## P＜0.01 vs control group

Group No rotation Rotation Control Drug Dimenhydrinate 11.60±1.98 10.09±2.23 11.46±2.19 25.40±3.56**16.70±3.16*##19.50±3.27*##

2.4.3 血漿促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的變化 與Cort和ACTH的結(jié)果類似,空白組兩次檢測(cè)CRH水平(41.80±9.68、39.89±10.33)pg/ml無顯著性變化(P＞0.05)。模型組接受旋轉(zhuǎn)剌激的大鼠血漿CRH水平明顯升高(P＜0.01,表7)。使用中藥合劑后,旋轉(zhuǎn)刺激未引起CRH水平的顯著性改變(P＞0.05)。茶苯海明組旋轉(zhuǎn)刺激后CRH水平的改變也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

Tab.7 Effect of the extracted mixture of herbs on blood level of CRH in rat after rotatory stimulation(pg/ml,±s,n=10)

Tab.7 Effect of the extracted mixture of herbs on blood level of CRH in rat after rotatory stimulation(pg/ml,±s,n=10)

**P＜0.01 vs no rotation

Group No rotation Rotation Control Drug Dimenhydrinate 36.11±11.22 38.09±12.23 53.26±12.09 89.6±22.18**40.70±15.46 45.34±10.97

2.4.4 血漿精氨酸加壓素的變化 同樣,不接受旋轉(zhuǎn)刺激的空白組,前后兩次檢測(cè)血漿 AVP水平(7.81±1.33、7.60±1.48)pg/ml無顯著性變化(P＞0.05)。模型組接受旋轉(zhuǎn)剌激的大鼠血漿AVP水平明顯升高(P＜0.05,表8)。使用中藥合劑后,旋轉(zhuǎn)刺激雖使血漿AVP水平有所升高,但無顯著性意義(P＞0.05)。茶苯海明組與中藥合劑類似,旋轉(zhuǎn)刺激后的變化亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

Tab.8 Effect of the extracted mixture of herbs on blood level of AVP in rat after rotatory stimulation(pg/ml, ±s,n=10)

Tab.8 Effect of the extracted mixture of herbs on blood level of AVP in rat after rotatory stimulation(pg/ml, ±s,n=10)

*P＜0.05 vs no rotation

Group No rotation Rotation Control Drug Dimenhydrinate 8.13±2.23 7.93±1.73 8.76±2.99 16.70±4.23*11.40±2.42 10.64±3.47

3 討論

有效預(yù)防運(yùn)動(dòng)病的藥物包括抗組胺藥、抗膽堿藥、部分鈣拮抗劑、擬交感藥、中草藥(如生姜)、止吐劑等,以抗膽堿藥東莨菪堿效果最強(qiáng),抗組胺藥乘暈寧(茶苯海明)最為常用,效果肯定。但是,東莨菪堿和乘暈寧等均有鎮(zhèn)靜(中樞抑制)的副作用,可能會(huì)損害人的警覺性與視覺調(diào)節(jié)功能,減慢機(jī)體對(duì)運(yùn)動(dòng)環(huán)境的適應(yīng),東莨菪堿還會(huì)損害記憶。這些不良作用會(huì)損害人們?cè)谔厥猸h(huán)境下的作業(yè)能力,尤其是對(duì)保持警覺和清醒的頭腦進(jìn)行決策和判斷工作的影響較大。擬交感藥有成癮性等不良作用。因此,從療效、副作用、藥物作用時(shí)間、成癮性等多方面綜合考慮,缺乏令人滿意的藥物。并且,大多數(shù)藥物需在乘坐車船前至少半小時(shí)服用,用于運(yùn)動(dòng)病發(fā)生后的治療效果均不佳。因此,目前需要研究抗運(yùn)動(dòng)病作用強(qiáng),對(duì)機(jī)體無明顯副作用的藥物。

中草藥方劑組成講究配伍,保證藥效的同時(shí),盡量減少副作用。我國(guó)從20世紀(jì)50年代開始中草藥防治運(yùn)動(dòng)病的研究,國(guó)外也有一些相關(guān)報(bào)道,發(fā)現(xiàn)抗運(yùn)動(dòng)病有效的中藥包括單味生姜粉、生姜半夏為主的方劑等[7]。本研究通過對(duì)傳統(tǒng)抗嘔吐藥、抗眩暈藥物進(jìn)行篩選,以酸棗仁、苦參、赤勺、丹皮等 10味中藥制成中藥合劑,人體抗運(yùn)動(dòng)病試驗(yàn)顯示較好的作用。該方劑中,酸棗仁具有寧心安神、斂汗、生津、養(yǎng)肝功能,用于虛煩不眠、驚悸怔忪、頭暈眼花等癥。洪庚辛曾在1987年對(duì)酸棗仁的化學(xué)成分、藥理作用作了較系統(tǒng)的介紹。80年代研究認(rèn)為酸棗仁有抗氧化及抗衰老作用,90年代以后,尤其是近十多年來,發(fā)現(xiàn)酸棗仁含有總黃酮及總皂苷,尹升鎮(zhèn)等(1997)從酸棗仁中還提取分離得到2種生物堿。近年的研究大部分以酸棗仁及其所含成分對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響確定其主要藥理作用為鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、抗驚厥、降溫、降壓、降脂、抗缺氧、增強(qiáng)免疫功能以及保護(hù)心臟等。

苦參具有抗腫瘤、抗病毒、抗肝損傷、抗肝纖維化、抑制中樞等多種藥理活性?；瘜W(xué)成分主要為生物堿和黃酮類化合物,其次還含有二烷基色原酮、醌類和三萜皂苷等?？鄥A對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用。

丹皮又名牡丹皮,近代藥理研究表明,丹皮有抗凝血、降壓、抗炎、抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)等功能。丹皮含有牡丹皮原苷、芍藥苷、芍藥酚等,丹皮原苷酶分解后生成丹皮酚和丹皮酚苷。丹皮酚是牡丹皮中的主要活性成分,丹皮在一定程度上可以抑制中樞,有鎮(zhèn)靜催眠作用。

赤芍具有清熱涼血、散瘀止痛的功能。其化學(xué)成分包括芍藥苷、氧化芍藥苷和牡丹酚原苷等。近年來的藥理學(xué)研究表明,赤芍提取物具有擴(kuò)張血管、降低血壓、抗血小板聚集、抑制血栓形成、降血脂和抗動(dòng)脈硬化作用,還具有清除自由基、抗氧化與細(xì)胞保護(hù)以及改善學(xué)習(xí)記憶等作用。文獻(xiàn)報(bào)道,赤芍根提取物對(duì)乙酰膽堿所致大鼠氣道平滑肌痙攣有拮抗作用,說明其可能具有抗膽堿作用[8]。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,用酸棗仁、苦參、赤芍、丹皮等草藥配伍制成的中藥合劑可抑制大鼠旋轉(zhuǎn)刺激誘導(dǎo)的異食高嶺土行為;抑制旋轉(zhuǎn)刺激在豚鼠誘導(dǎo)的前庭-眼反射即抑制眼震,包括減少眼震次數(shù),抑制慢相速度;在畢格犬延長(zhǎng)旋轉(zhuǎn)刺激誘發(fā)的嘔吐潛伏期。表明該藥能抑制前庭刺激誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)病,且具有一定的劑量依賴關(guān)系,這與人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合。中藥合劑的抗運(yùn)動(dòng)病效果與陽性對(duì)照藥茶苯海明類似。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道酸棗仁、苦參、赤芍、丹皮的藥理作用,我們推測(cè)可能其中所含活性成分通過抑制前庭等中樞、改善腦缺血、抗膽堿作用參與發(fā)揮了其抗運(yùn)動(dòng)病效果。

為了闡明該中藥合劑的抗運(yùn)動(dòng)病作用機(jī)制,研究從內(nèi)分泌改變的角度進(jìn)行了深入的探討。許多研究提示,運(yùn)動(dòng)病時(shí)伴隨有應(yīng)激反應(yīng)。應(yīng)激是機(jī)體受到強(qiáng)烈刺激后發(fā)生的,以下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能增強(qiáng)為主要特點(diǎn)的非特異性反應(yīng)。此時(shí),下丘腦大量分泌以CRH和AVP為主的生物活性肽,垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素,腎上腺皮質(zhì)分泌大量的糖皮質(zhì)激素;此外,交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)軸活動(dòng)也有所增強(qiáng),兒茶酚胺釋放增加。上述激素加上其它神經(jīng)肽的協(xié)同作用,共同調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和能量代謝系統(tǒng)等功能活動(dòng)。這樣,機(jī)體在緊急情況下通過改變內(nèi)環(huán)境來適應(yīng)外界變化。我們從本實(shí)驗(yàn)大鼠受旋轉(zhuǎn)刺激后內(nèi)分泌指標(biāo)的變化結(jié)果來看,運(yùn)動(dòng)病也是一種應(yīng)激反應(yīng),因?yàn)?旋轉(zhuǎn)刺激后HPA軸激活,CRH、ACTH、Cort分泌增加,同時(shí)血漿AVP水平也明顯升高。已有研究證明,靜脈或腦室內(nèi)應(yīng)用AVP可誘導(dǎo)嘔吐[9],內(nèi)分泌因素與惡心、嘔吐有一定的聯(lián)系[10]。

大鼠經(jīng)灌胃使用中藥合劑后,本研究發(fā)現(xiàn)旋轉(zhuǎn)刺激誘導(dǎo)的HPA軸激活受到抑制,血漿 CRH、ACTH、Cort水平的升高不再像模型組那樣明顯,同時(shí)AVP水平的升高也受到明顯抑制。這些結(jié)果與陽性對(duì)照藥茶苯海明的作用相同。因此,本研究結(jié)果表明,中藥合劑有抑制旋轉(zhuǎn)刺激誘導(dǎo)的內(nèi)分泌變化的作用,即藥物在一定程度上降低了大鼠對(duì)旋轉(zhuǎn)刺激的應(yīng)激反應(yīng)。從現(xiàn)有研究資料來看,運(yùn)動(dòng)病與應(yīng)激的關(guān)系,以及抗運(yùn)動(dòng)病藥物對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的影響與抑制運(yùn)動(dòng)病的內(nèi)在聯(lián)系,仍需進(jìn)行深入細(xì)致的研究才能解明。

綜上所述,本研究結(jié)果表明:(1)所用中藥合劑可以有效地抑制運(yùn)動(dòng)病的發(fā)生;(2)中藥合劑可抑制旋轉(zhuǎn)刺激引起的血漿HPA軸激素和AVP水平的升高。

[1]Herron D G.The ups and downs of motion sickness[J].Am J Nurs,2010,110(12):49-51.

[2]Heer M,Paloski W H.Space motion sickness:incidence,etiology,and countermeasures[J].Auton Neurosci,2006,129(1-2):77-79.

[3]Kohl R L,Leach C S,Homick J L,et al.Motion sickness susceptibility related to ACTH,ADH andTSH[J].Physiologist,1983,26:S117-118.

[4]邱曉霞,姜正林,周維钅容,等.大鼠運(yùn)動(dòng)病敏感性與血漿皮質(zhì)酮、促腎上腺皮質(zhì)激素水平關(guān)系[J].中華航海醫(yī)學(xué)與高氣壓醫(yī)學(xué)雜志,2005,12(1):22-25.

[5]李 霞,姜正林,王國(guó)華,等.大鼠運(yùn)動(dòng)病敏感性性別差異與血漿和垂體中AVP水平及垂體V1b受體表達(dá)水平的關(guān)系[J].中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志,2007,23(1):35-40.

[6]Li X,Jiang Z L,Wang G H,et al.Plasma vasopressin,an etiologic factor of motion sicknessin rat andhuman[J].Neuroendocrinol,2005,81(6):351-359.

[7]Holtman S,Clarke A H,Scherer H,et al.The anti-motion sickness mechanism of ginger.A comparative study with placebo and dimenhydrinate[J].Act Otolaryngol,1989,108(3-4):168-174.

[8]Ghayur M N,Gilani A H,RasheedH,et al.Cardiovascular and airway relaxant activities of peony root extract[J].CanJ Physiol Pharmacol,2008,86(11):793-803.

[9]Ikegaya Y,Matsuki N.Vasopressin induces emesis in Suncus murinus[J].Jpn J Pharmacol,2002,89(3):324-326.

[10]Otto B,Riepl R L,Klosterhalfen S,et al.Endocrine correlates of acute nausea and vomiting[J].Auton Neurosci,2006,129(1-2):17-21.