王海俠

(河北省遷西縣人民醫(yī)院藥劑科,河北唐山,064300)

阿爾茨海默病(AD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退化疾病,是當(dāng)今世界引起癡呆癥的主要原因[1]。過(guò)去十年中積累的大量體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人數(shù)據(jù)顯示,二十二碳六烯酸(DHA)可能在一系列神經(jīng)精神紊亂,包括AD中有重要作用。有關(guān)數(shù)據(jù)表明,減少膳食DHA的攝入量或常人腦部DHA水平偏低均與早期認(rèn)知功能減退或老年性癡呆有關(guān),包括AD。一些調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,AD患者增加ω-3脂肪酸的攝取后對(duì)病情沒(méi)有改善。不過(guò)補(bǔ)充ω-3脂肪酸的效果可能與疾病分期、飲食調(diào)節(jié)和載脂蛋白E狀態(tài)有關(guān)。本研究旨在確定DHA補(bǔ)充劑是否會(huì)減緩輕中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知速度和功能的下降,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入本院2007年9月～2010年5月收治的45例符合研究標(biāo)準(zhǔn)的輕中度AD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為:簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)評(píng)分14～26分;服藥期間狀態(tài)穩(wěn)定;日常飲食攝取DHA平均劑量不超過(guò)200 mg/d;未服用DHA或ω-3脂肪酸補(bǔ)充劑。排除標(biāo)準(zhǔn):服用中樞抗膽堿藥、鎮(zhèn)靜劑患者,或接受其他實(shí)驗(yàn)性新藥治療的老年癡呆癥患者;不排除服用膽堿酯酶抑制劑或鹽酸美金剛超過(guò)3個(gè)月患者。將45例患者隨機(jī)分為2組:DHA劑量組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)DHA組)26例,其中男14例,女 12例,年齡65～87歲,中位年齡 76歲;對(duì)照組19例,其中男 7例,女12例,年齡 66～86歲,中位年齡 76歲。2組在年齡、血壓、MMSE、血漿DHA濃度等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

DHA組服用藻類(lèi)DHA膠囊劑,1 g/次,2次/d。藻類(lèi)DHA含質(zhì)量分?jǐn)?shù)約45%～55%的DHA且不含二十碳五烯酸。DHA劑量選擇基于患者血藥濃度隨服藥DHA劑量增加呈依賴(lài)性增高,當(dāng)劑量>2 g/d時(shí)DHA血藥濃度不再增加。對(duì)照組服用含玉米油或大豆油的膠囊劑,1 g/次,2次/d。2組治療時(shí)間均為18個(gè)月,3個(gè)月隨訪1次,評(píng)估不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)阿爾茨海默病認(rèn)知分量表評(píng)定量表(ADAS-COG)的變化和臨床癡呆評(píng)分(CDR)總和方塊評(píng)分的變化[2-3]。ADAS-COG分值越高表示記憶力、注意力、語(yǔ)言、定向感等損壞程度越大。CDR會(huì)根據(jù)患者記憶力、判斷與解決問(wèn)題的能力、社區(qū)事務(wù)處理、家庭和業(yè)余愛(ài)好和個(gè)人護(hù)理能力來(lái)評(píng)估,以總分之和來(lái)評(píng)估疾病嚴(yán)重度。次要觀察指標(biāo)包括MMSE分值變化,日常活動(dòng)評(píng)分修正量表(ADCS-ADL),神經(jīng)精神癥狀問(wèn)卷(NPI)。腦萎縮率通過(guò)對(duì)各組參與者核磁共振成像樣本收集。以服藥當(dāng)日為零點(diǎn)觀察各組變化。

2 結(jié) 果

2.1 主要觀察指標(biāo)評(píng)分

治療期間有5例患者因不良反應(yīng)停止繼續(xù)服藥,不在評(píng)估范圍。最終40名參與者完成研究(DHA組24例,對(duì)照組16例)。DHA組ADASCOG、CDR平均增長(zhǎng)值與對(duì)照組相比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 DHA治療后患者主要臨床觀察指標(biāo)平均增長(zhǎng)值±s,分)

表1 DHA治療后患者主要臨床觀察指標(biāo)平均增長(zhǎng)值±s,分)

分組 n ADAS-COG CDR DHA組 24 7.98±1.56 2.87±0.49對(duì)照組 16 8.27±1.43 2.93±0.53

2.2 次級(jí)觀察指標(biāo)

2組治療后MMSE、ADCS-ADL及 NPI平均評(píng)分下降情況無(wú)明顯差異(P>0.05)。DHA組的腦部總?cè)萘?8個(gè)月內(nèi)平均下降率為1.32%,對(duì)照組的腦部總?cè)萘?8個(gè)月內(nèi)平均下降率為1.29%,2組無(wú)顯著差異(P>0.05),見(jiàn)表2。

表2 DHA治療后患者次要臨床觀察指標(biāo)平均增長(zhǎng)值±s,分)

表2 DHA治療后患者次要臨床觀察指標(biāo)平均增長(zhǎng)值±s,分)

分組 n M MSE ADCS-ADL NPI 腦萎縮(cm3)DHA組 243.70±1.21 11.51±3.56 2.93±0.4524.7±2.61對(duì)照組 164.04±1.53 10.43±4.12 3.09±0.61 24.0±2.59

2.3 不良反應(yīng)

各組嚴(yán)重不良反應(yīng)如住院、死亡、深靜脈血栓形成或肺栓塞無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見(jiàn)表3。其他不良反應(yīng)包括:DHA組躁動(dòng)2例(8.33%)、腹瀉2例(8.33%)、尿路感染2例(8.33%)、跌倒4例(16.67%)、頭暈1例(4.17%);對(duì)照組躁動(dòng)1例(6.25%)、腹瀉 1例(6.25%)、尿路感染1例(6.25%)、跌倒 3例(18.75%)、頭暈 1例(6.25%),2組不良反應(yīng)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表3 2組患者嚴(yán)重不良反應(yīng)[n(%)]

3 討 論

美國(guó)約有超過(guò)500萬(wàn)老年癡呆癥患者,若是沒(méi)有好的預(yù)防措施或是突破性治療方案,到2050年AD患者人數(shù)預(yù)計(jì)將增加3倍。AD主要病理特征是細(xì)胞外β淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊沉積和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。進(jìn)行性炎癥和氧化應(yīng)激在疾病早期病理特征中發(fā)揮關(guān)鍵作用,這種機(jī)制對(duì)突觸功能障礙和神經(jīng)元完整性缺失有影響,并可能加速個(gè)人腦部淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)的出現(xiàn)。ω-3脂肪酸對(duì)大腦發(fā)育至關(guān)重要,它在調(diào)控腦部神經(jīng)功能和氧化應(yīng)激機(jī)制中發(fā)揮重要調(diào)控作用。神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的主要ω-3脂肪酸為DHA,作為AD治療靶點(diǎn)具有核心干預(yù)作用[4]。

DHA作為一種ω-3脂肪酸,是治療老年癡呆癥的潛在方法。流行病學(xué)研究結(jié)果表明[5],增加ω-3脂肪酸的攝取可降低老年癡呆癥的發(fā)生率。DHA可緩和老年癡呆大鼠腦部病理改變。通過(guò)對(duì)魚(yú)類(lèi),日常飲食中ω-3脂肪酸攝取,能緩解認(rèn)知功能下降。保持血漿ω-3脂肪酸濃度,尤其是DHA水平對(duì)降低老年癡呆癥發(fā)病率有關(guān)。DHA是最豐富的長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸在大腦中。流行病學(xué)研究結(jié)果表明,DHA消耗與阿爾茨海默病的發(fā)生率降低有關(guān)。動(dòng)物研究表明通過(guò)口服攝入DHA可減少老年癡呆癥樣腦病變。在小鼠突變淀粉樣前體蛋白(APP)Tg2576中,補(bǔ)充DHA減輕淀粉樣蛋白病變以及與淀粉樣蛋白斑塊相關(guān)的神經(jīng)炎損害。在突變小鼠攜帶3種與阿爾茨海默病相關(guān)轉(zhuǎn)基因,同時(shí)補(bǔ)充外源性DHA還可減少APP和tau蛋白病變[6]。

研究結(jié)果顯示,DHA沒(méi)有改變?nèi)X、腦室、海馬的體積,補(bǔ)充DHA沒(méi)有減緩輕中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能下降。認(rèn)為DHA可減緩輕度中度阿爾茨海默病進(jìn)程的假說(shuō)不成立,所以阿爾茨海默病患者補(bǔ)充DHA一說(shuō)沒(méi)有說(shuō)服力。流行病學(xué)研究表明[7],未出現(xiàn)疾病征兆前攝取DHA可以減少阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),提示DHA對(duì)預(yù)防老年癡呆癥的人群更有效。van de等[8]在不足6個(gè)月時(shí)間內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充ω-3脂肪酸對(duì)健康老年人無(wú)益。因?yàn)榻】道淆g人群在這段時(shí)間無(wú)明顯癡呆傾向,所以不能排除在這期間DHA對(duì)神經(jīng)保護(hù),并減輕認(rèn)知能力下降的可能性。還有一種干擾研究結(jié)果的可能因素是DHA有被氧化趨勢(shì)。有些研究者提出[9]補(bǔ)充DHA同時(shí)會(huì)增加患者氧化負(fù)擔(dān),但多數(shù)研究不支持這種觀點(diǎn),且沒(méi)有證據(jù)證實(shí)DHA治療過(guò)程中帶來(lái)的不利反應(yīng)[10],然而有假說(shuō)認(rèn)為DHA與抗氧化劑如核黃素聯(lián)用對(duì)本研究結(jié)果有改善,通過(guò)與循環(huán)性抗氧化劑合用,保護(hù)DHA不被氧化的吸收[11]。

[1] 范春琴.老年癡呆患者維持性血液透析中并發(fā)癥的觀察與護(hù)理干預(yù)[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2007,3(4):68.

[2] Mavioglu H,Gedizlioglu M,Akyel S,et al.T he validity and reliability of the Turkish version of Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale(ADAS-Cog)in patients with mild and moderate Alzheimer's disease and normal subjects[J].Int J Geriatr Psychiatr,2006,21(3):259.

[3] Choi SH,Lee BH,Kim S,et al.Interchanging scores between clinical dementia rating scale and global deterioration scale[J].Alzheimer Dis Assoc Disord,2003,17(2):98.

[4] Fotuhi M,Mohassel P,Yaffe K.Fish consumption,longchain omega-3 fatty acids and risk of cognitive decline or Alzheimer disease:a complex association[J].Nat Clin Pract Neurol,2009,5(3):140.

[5] Schaefer EJ,Bongard V,Beiser AS,et al.Plasma phosphatidyl choline docosahexaenoic acid content and risk of dementia and Alzheimer disease:the Framingham Heart Study[J].Arch Neurol,2006,63(11):1545.

[6] Green KN,M artinez-Coria H,Khashwji H,et al.Dietary docosahexaenoic acid and docosapentaenoic acid ameliorate amyloid-beta and tau pathology via a mechanism involving presenilin 1 levels[J].J Neurosci.,2007,27(16):4385.

[7] Freund-Levi Y,Eriksdotter-J?nhagen M,CederholmT,et al.Omega-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer disease:OmegAD study:a randomized double-blind trial[J].Arch Neurol,2006,63(10):1402.

[8] van de Rest O,Geleijnse J M,Kok F J,et al.Effect of fish oil on cognitive performance in older subjects:a randomized,controlled trial[J].Neurology,2008,71(6):430.

[9] Engstrm K,Saldeen A S,Yang B,et al.Effect of fish oils containing different amounts of EPA,DHA,and antioxidants on plasma and brain fatty acids and brain nitric oxide synthase activity in rats[J].Ups J Med Sci,2009,114(4):206.

[10] Oarada M,Tsuzuki T,Gonoi T,et al.Effects of dietary fish oil on lipid peroxidation and serum triacylglycerol levels in psychologically stressed mice[J].Nutrition,2008,24(1):67.

[11] Johnson E J,M cDonald K,Caldarella SM,Chung HY,Troen AM,Snodderly DM.Cognitive findings of an exploratory trial of docosahexaenoic acid and lutein supplementation in older women[J].Nutr Neurosci,2008,11(2):75.