陳曉燕 涂冬潔 郭喜華 王 琪

(吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻喉科，吉林 吉林 132013)

慢性鼻竇炎(CRS)發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，多種因素參與其中，如細(xì)菌和真菌感染、變態(tài)反應(yīng)、超抗原的作用、黏液量和性質(zhì)的改變、纖毛功能障礙及細(xì)菌生物膜的作用等〔1〕。以往治療方法主要以手術(shù)為主，藥物為輔;CPOS-2008指南〔2〕推出后，治療重心已由手術(shù)改為強(qiáng)調(diào)保守治療。小劑量長期(＞12 w)口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療CRS，已被EPOS-2007〔3〕正式作為一線首選(藥物)推薦。其中，能長期治療CRS證據(jù)較明確的是十四元環(huán)，克拉霉素是其代表藥物。本文分析克拉霉素治療CRS(不伴鼻息肉)患者的療效。

1 資料與方法

1.1 對象

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 參照CPOS-2008指南〔2〕。(1)癥狀:主要癥狀為鼻塞，黏膿性鼻涕;次要癥狀為嗅覺減退，頭面部悶脹沉重感。四種癥狀中必須有兩種或兩種以上，其中主要癥狀必具其一。癥狀持續(xù)超過12 w。(2)體征:鼻內(nèi)鏡檢查可見鼻黏膜充血、腫脹，中鼻道或嗅裂有黏膿性分泌物;鼻腔未見息肉，但可有竇口鼻道復(fù)合體黏膜的息肉樣改變。(3)影像學(xué)檢查:鼻竇CT提示竇口鼻道復(fù)合體和(或)鼻竇有黏膜增厚、鼻竇腔內(nèi)可有低密度影像。

1.1.2 臨床資料 按以上納入標(biāo)準(zhǔn)選取2009年6月至2010年12月門診診斷為CRS(不伴鼻息肉)患者90例為研究對象，男59例，女31例，年齡51～74〔平均(54.89±10.52)〕歲。入選標(biāo)準(zhǔn):通過臨床癥狀、鼻內(nèi)鏡及鼻竇CT檢查確診為CRS，同時排除存在鼻腔腫物、鼻腔結(jié)構(gòu)異常及治療前半月內(nèi)出現(xiàn)過CRS急性發(fā)作的患者。治療前確認(rèn)所有患者對大環(huán)內(nèi)酯類藥物無過敏史，肝腎功能正常，且無嚴(yán)重心腦血管疾病。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 采用克拉霉素膠囊250 mg(山東魯抗辰欣藥業(yè)生產(chǎn))，1次/d，連續(xù)口服12 w以上;聯(lián)合基本治療(鼻用糖皮質(zhì)激素、黏液促排劑及鼻腔盥洗)。治療期間鼻塞嚴(yán)重者可短期輔以鹽酸羥甲唑林噴鼻劑噴鼻，但連續(xù)應(yīng)用不超過1 w。

1.2.2 主觀評估 采用視覺模擬量表(VAS)，將治療前后患者的主觀感受打分。0分代表CRS對患者的生活不構(gòu)成任何影響，10分代表CRS對患者的生活帶來能想到的最大痛苦。輕度0～3分，中度3～7分，重度7～10分。

1.2.3 客觀評估 患者治療前后進(jìn)行鼻竇CT檢查，對其結(jié)果量化評估，參照 CPOS-2008指南〔2〕，采用 Lund-Mackey評分法將每側(cè)鼻竇分成額竇、前組篩竇、后組篩竇、竇口鼻道復(fù)合體、上頜竇和蝶竇6個部分。評分標(biāo)準(zhǔn):①鼻竇:0=無異常，1=部分渾濁，2=全部渾濁;②竇口鼻道復(fù)合體:0=無阻塞，2=阻塞;③每側(cè)0～12分，總分0～24分。評分＜3為極輕微炎癥，可考慮為正常;3～6為輕度;6～9為中度;≥9為重度。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料進(jìn)行t檢驗，計數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 主觀評估結(jié)果 90例CRS患者治療前VAS得分為(8.08±1.43)分，治療12 w后為(3.01±1.02)分，治療前后比較差異顯著(P＜0.01)。

2.2 客觀評估結(jié)果 90例CRS患者中，53例患者表現(xiàn)為雙側(cè)炎癥，對其治療前后按側(cè)進(jìn)行Lund-Mackey鼻竇CT評分，共有143側(cè)。評分正常、輕度、中度以及重度的比例治療前、后差異顯著。治療前Lund-Mackey鼻竇CT評分為(7.43±1.39)分，治療后為(3.20±1.11)分，治療前后比較差異顯著(P＜0.01)。見表1。

表1 Lund-Mackey鼻竇CT評分表〔側(cè)(%)，143側(cè)〕

2.3 不良事件 所有患者治療期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，3例出現(xiàn)惡心、腹脹、輕微腹痛，1例患者出現(xiàn)輕微頭昏，經(jīng)口服藥物對癥處理后癥狀消失。無過敏反應(yīng)發(fā)生。每月監(jiān)測肝功情況，未出現(xiàn)明顯肝功異常。

3 討論

EPOS-2007推斷細(xì)菌感染并不是CRS的主要或直接的致病因素，CRS與細(xì)菌感染沒有直接關(guān)聯(lián)，而是一種多因素導(dǎo)致的非感染性黏膜慢性炎性過程。因此，治療CRS的主要目標(biāo)是抗炎，而不是抗感染〔4〕。有研究表明，30% ～70%的CRS患者鼻-鼻竇黏膜可檢測到生物膜形成〔5〕。細(xì)菌生物膜已經(jīng)成為CRS病因?qū)W和影響療效的最重要因素之一〔6〕。細(xì)菌生物膜是體內(nèi)慢性持續(xù)性感染的重要原因，是細(xì)菌在不利于其生長的環(huán)境下，為了適應(yīng)生存環(huán)境而形成的與浮游態(tài)細(xì)菌相對應(yīng)的一種存在形式，由細(xì)菌自身產(chǎn)生的胞外多糖被膜多聚物及鑲嵌在其中的細(xì)菌組成。細(xì)菌生物膜內(nèi)的細(xì)菌可以釋放抗原并且刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，但是這些抗體不足以殺死生物膜中的細(xì)菌，反而使細(xì)菌生物膜成為“細(xì)菌孵化所”，其內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生的超抗原可刺激淋巴細(xì)胞和促炎細(xì)胞釋放多種炎性介質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致鼻內(nèi)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。由于細(xì)菌生物膜獨特的耐藥機(jī)制，深層菌常能抵抗抗生素的作用得以生存〔6〕;當(dāng)抗生素治療停止后，存活的細(xì)菌利用死亡菌為培養(yǎng)來源迅速繁殖，數(shù)小時即可恢復(fù)原有狀態(tài)〔7〕，即使手術(shù)也無法徹底去除細(xì)菌生物膜。因此，對于CRS目前不主張2 w以內(nèi)的短期療法。在引證了大量病理學(xué)研究成果的基礎(chǔ)上，EPOS-2007推薦將療程＞12 w的抗生素長期療法作為成人CRS(不伴鼻息肉)的治療措施之一(證據(jù)水平Ⅰb，推薦力度 A)，尤其適用于中-重度患者〔3〕。

克拉霉素化學(xué)名稱為6-0-甲基紅霉素，是一種新型的半合成十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物，其抗菌作用比紅霉素強(qiáng)1～4倍〔8〕，具有抗菌譜廣、半衰期適中、生物利用度高、肝臟解毒量小、吸收快，對胃腸道刺激小、耐受性好等特點。而十六元環(huán)、十五元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物由于藥代動力學(xué)差異，半衰期長，容易在體內(nèi)蓄積而造成不良反應(yīng)，不宜長期使用。采用克拉霉素治療CRS主要是利用它的抗炎機(jī)制，而非完全利用其抗菌機(jī)制。其抗炎機(jī)制包括兩方面:(1)直接作用于重要的炎性細(xì)胞因子和炎性物質(zhì):通過減少和抑制核轉(zhuǎn)錄子的數(shù)量和活性，使腫瘤壞死因子、干擾素下調(diào)，從而減少包括白細(xì)胞介素1、6、8和轉(zhuǎn)化生長因子等炎性細(xì)胞因子及炎性物質(zhì)的釋放、活化和表達(dá)，由此下調(diào)或抑制炎性病變的發(fā)生和發(fā)展。(2)對細(xì)菌生物膜的破壞和抑制其生成。作用于細(xì)菌生物膜的I基因區(qū)，使?；z氨酸內(nèi)酯酶減少，導(dǎo)致細(xì)菌間溝通失敗，細(xì)胞膜功能缺失后降解;作用于細(xì)菌生物膜生成所需要的重要物質(zhì)藻酸鹽以抑制其形成。小劑量克拉霉素口服治療CRS，這種較低血藥濃度足以保證患者抗炎作用的持續(xù)性，劑量小，患者耐受性和依從性好。另外，Ragab等〔9〕通過1年觀察，發(fā)現(xiàn)小劑量紅霉素等藥物治療成人CRS 3個月與手術(shù)治療的療效無顯著差異。

國內(nèi)有研究表明，長期小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療CRS總體有效率可達(dá)到60% ～80%〔3〕。本研究結(jié)果說明，小劑量克拉霉素治療CRS可改善患者的臨床癥狀，控制病情，部分患者治愈，總體療效較好。并且已經(jīng)有研究證實，在東亞人群中，長期、小劑量服用大環(huán)內(nèi)酯類藥物不會引起心律失常、肝腎功能損傷、皮膚過敏等不良反應(yīng)〔10〕。

綜上所述，克拉霉素治療CRS安全有效，不良反應(yīng)輕微，患者耐受性較好，經(jīng)濟(jì)實惠值得臨床推廣使用。

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