酶生成新型抗生素莫諾霉素研究中取得進(jìn)展

隨著抗生素的長期使用，細(xì)菌的抗藥性愈演愈烈，給臨床治療帶來了很大的困難。老一代的抗生素在慢慢失去其功效，對(duì)新一代臨床抗生素的研發(fā)迫在眉睫。默諾霉素（Moenomycin）是一種磷酸糖脂類抗生素，它能夠抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成通路中糖基轉(zhuǎn)移酶的活性，阻止細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而達(dá)到抑菌效果。目前，默諾霉素還沒有應(yīng)用到臨床，但通過改造它很有可能發(fā)展成為新一代的臨床抗生素。默諾霉素合成的第一步反應(yīng)是由酶蛋白MoeO5催化的，它能夠?qū)⒎峄沽姿幔‵PP）中的15碳單位轉(zhuǎn)移到3-磷酸甘油酸（3PG）的2位羥基上。

近日，中科院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所郭瑞庭課題組和UIUC大學(xué)、臺(tái)灣中央研究院合作，在MoeO5的研究方面取得了突破性進(jìn)展，得到了MoeO5的酶蛋白結(jié)構(gòu)以及與底物、產(chǎn)物的復(fù)合體結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，MoeO5屬于最新發(fā)現(xiàn)的一類異戊二烯轉(zhuǎn)移酶，采用了TIM-barrel的構(gòu)型，能將反式的底物（FPP）轉(zhuǎn)化成順式的產(chǎn)物（FPG）。MoeO5的晶體結(jié)構(gòu)顯示，F(xiàn)PP的焦磷酸部分結(jié)合到和D41及D71氨基酸所結(jié)合的Mg2+金屬離子上，與同家族的其他酶相比，MoeO5的λ3 loop要多4個(gè)氨基酸的長度并呈關(guān)閉狀態(tài)，F(xiàn)PP的尾部形成了一個(gè)U型彎，這樣的結(jié)合可能有利于順式產(chǎn)物的形成，λ3 loop中的His97借助水分子的作用完成了催化過程。