黃小紅

1 難治性高血壓的定義

難治性高血壓(refractory hypertension，RH)，又稱抵抗性高血壓(resistant hypertension)或抗高血壓治療抵抗(resistant to antihyper tensive therapy)，是擺在所有臨床醫(yī)生面前的常見疾病，也是心血管醫(yī)生面臨的棘手問(wèn)題之一。隨著人口老齡化和人群肥胖發(fā)生率的增加，難治性高血壓有逐漸升高趨勢(shì)。合理、全量(或足量)聯(lián)合≥3種降壓藥(最好包括一種利尿劑)的治療后，仍然難以達(dá)到目標(biāo)血壓水平或者至少需要4種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)。2005年版中國(guó)高血壓防治指南的定義是[1]:在應(yīng)用改善生活方式和至少3種抗高血壓藥物治療措施持續(xù)3個(gè)月以上，仍不能將收縮壓和舒張壓血壓控制在目標(biāo)水平。目標(biāo)血壓:以診室血壓為準(zhǔn)普通人群＜140/90 mm Hg，糖尿病或慢性腎臟疾病(血肌酐＞133umol/L或尿蛋白＞300 mg/24 h)＜130/80 mm Hg，老年單純性收縮期高血壓＜160 mm Hg。血壓達(dá)標(biāo)是心血管病防治基礎(chǔ)有效控制血壓可使腦卒中發(fā)生率降低35% ～40%，冠心病發(fā)生率降低20%～25%，心力衰竭發(fā)生率降低50%。血壓控制不良則成為重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。

2 難治性高血壓的原因

2.1 首先排除非疾病本身的原因(即假性難治性高血壓)血壓測(cè)量方法不準(zhǔn)確、測(cè)量前未讓患者靜坐、血壓計(jì)袖帶過(guò)小、降壓藥治療依從性差、患者未依從治療方案用藥。白大衣高血壓在頑固性高血壓中約占20% ～30%，診室血壓高而家中、工作時(shí)或動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)正常。改善生活方式失敗、體重增加或肥胖、攝鹽過(guò)多、過(guò)量飲酒、服用可干擾降壓的藥物。阻礙血壓控制的藥物有:非類固醇類抗炎藥(NSAID)，包括阿司匹林、選擇性環(huán)氧合物2抑制劑等非麻醉性鎮(zhèn)痛劑可能是最為常見的妨礙血壓控制的藥物。NSAID可使平均動(dòng)脈增高約5 mm Hg，可阻礙利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)血管緊張素受體拮抗劑(ARB)以及β受體阻斷劑等數(shù)種藥物的降壓作用。擬交感神經(jīng)藥物(節(jié)食丸、可卡因)、中樞神經(jīng)興奮藥(呱甲酯、苯丙胺、去氧麻黃堿、莫達(dá)非尼)，還有口服避孕藥、環(huán)孢素A、促紅細(xì)胞生成素、糖皮質(zhì)激素、甘草、麻黃等均可影響降壓藥物的作用。

2.2 篩查繼發(fā)性高血壓原因

2.2.1 阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA) 男性患者中多見，主要表現(xiàn)為打鼾、觀察到睡眠中呼吸暫停、白天睡眠過(guò)多。有報(bào)告:頑固性高血壓患者中OSA的診斷率高達(dá)83%，因此對(duì)打鼾的肥胖患者應(yīng)進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)排除OSA。OSA影響血壓的機(jī)制不明，可能與間斷的低氧血癥及上氣道阻力增加導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強(qiáng)有關(guān)。

2.2.2 內(nèi)分泌性高血壓 以鹽皮質(zhì)激素異常-原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)最為重要。該綜合征主要表現(xiàn)為高血壓伴嚴(yán)重低鉀血癥、高鈉血癥及堿中毒，尿中含有潴鈉作用的激素。PA患者存在高血壓抵抗現(xiàn)象，其左心室肥厚、心力衰竭和心肌梗死發(fā)生率明顯高于一般高血壓患者。PA病理上有兩型:生成醛固酮腺瘤(APA)，雙側(cè)腎上腺增生(BAH)。PA是高血壓常見的病因，在普通高血壓人群中篩出率已從原來(lái)的5%提升至10%，而在頑固性高血壓患者中約占20%左右。具有下列之一的患者需要篩查:①中重度高血壓患者。②頑固性高血壓。③小劑量利尿劑誘發(fā)低鉀血癥的高血壓患者。④伴有低鉀血癥的高血壓患者(但需注意許多PA患者并不合并低鉀血癥)。⑤有PA家族史的年輕高血壓患者。⑥有腎上腺占位病變的高血壓患者。最近持質(zhì)疑觀點(diǎn)認(rèn)為PA在高血壓中有如此高的患病率可能是對(duì)患者的“選擇性”影響篩查結(jié)果，而PA篩查的主要指標(biāo)是血漿醛固酮/腎素活性比值(ARR)升高或血漿醛固酮＞15ng/dl，ARR＞20:1可能是PA，ARR＞50∶1初步診斷為PA。高ARR發(fā)生率最可能的原因是篩查者對(duì)患者存在“選擇性”，因此不能完全代表普通高血壓人群的患病率。在所謂“非選擇”高血壓患者中進(jìn)行的兩項(xiàng)研究顯示ARR升高患者雖然占10～20%，但ARR篩查結(jié)果一半為假陽(yáng)性。由于PA的診斷性檢查費(fèi)用昂貴，因此對(duì)PA作為高血壓的病因既不能低估，但亦不能高估，加之高ARR患者螺內(nèi)酯藥物降壓作用并不能優(yōu)于其他類降壓藥，而ARR不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)療效，所以對(duì)于正常血鉀性高血壓患者，只要血壓能夠得到很好的控制，確診PA與否對(duì)于患者來(lái)講并沒(méi)有任何影響。

2.2.3 甲狀腺功能減低性高血壓 甲減性高血壓的特點(diǎn):①平均TSH＞25 mU/ml。②超重或肥胖。③血壓狀態(tài)的分布，以24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)平均血壓＞130/85 mm Hg或診室血壓＞140/90 mm Hg為標(biāo)準(zhǔn)，確診高血壓的患者占20.2%，白大衣高血壓和隱性高血壓患者分別占23.2%和8.1%，血壓正常者占，48.5%。④血壓升高的特點(diǎn)更多的以收縮壓升高為主，僅40%以舒張壓增高為主，收縮壓升高幅度大于舒張壓升高;動(dòng)態(tài)血壓顯示收縮壓明顯增高，呈高波動(dòng)性，脈壓增大，夜間與白晝的收縮壓差減少，提示夜間患者有較高的收縮壓負(fù)荷，舒張壓與正常組相比沒(méi)有差異。⑤心率下降但下降幅度不大。⑥疾病程度對(duì)血壓的影響，輕-中度甲減患者以收縮壓增高為主，重度甲減的患者以混合型高血壓(收縮壓和舒張壓)均增高為主。

2.2.4 腎動(dòng)脈狹窄 病因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化性腎血管病(ARVD)、纖維肌性結(jié)構(gòu)不良、大動(dòng)脈炎(見于青年女性)等，其他病因?yàn)閯?dòng)脈瘤、腎動(dòng)脈栓塞、動(dòng)靜脈瘺、腎動(dòng)脈或主動(dòng)脈夾層、神經(jīng)纖維瘤、腎動(dòng)脈外傷、外源性壓迫等。ARVD是系統(tǒng)性動(dòng)脈粥樣硬化的局部表現(xiàn)，是老年患者最常見的繼發(fā)性高血壓病因，90%的腎動(dòng)脈狹窄均由動(dòng)脈粥樣硬化造成。ARVD在普通人群中的發(fā)病率為6%，冠脈造影的患者中ARVD檢出率為28%、外周動(dòng)脈病中ARVD的檢出率為22%～59%。腎動(dòng)脈狹窄致高血壓的特點(diǎn):①發(fā)生于30歲前或50歲以后。②表現(xiàn)為難治性高血壓。③超聲檢查、螺旋CT或磁共振血管造影和腎動(dòng)脈造影可獲腎動(dòng)脈狹窄的證據(jù)，尤其后者是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。④狹窄程度、腹部雜音強(qiáng)度與血壓升高水平不一定呈平行關(guān)系，腎動(dòng)脈狹窄甚至不一定引起高血壓。⑤腎動(dòng)脈狹窄＞50%才有血流動(dòng)力學(xué)意義，≥70%才會(huì)導(dǎo)致腎血管性高血壓。

CKD是難治性高血壓的重要原因之一，隨著腎功能的減退，血壓控制也更加困難。CKD既是高血壓控制不佳的常見原因，也是其常見并發(fā)癥。盡管應(yīng)用平均3種不同的降壓藥物，僅不足15%的患者血壓控制在130/80 mm Hg以下的水平。Scr水平是作為腎功能的主要指標(biāo)之一，傳統(tǒng)認(rèn)為Scr＜133 μmol/L(1.5 mg/dl)為腎功能正常，但僅此指標(biāo)不能正確反映腎功能，肌酐清除率＜30 ml/min亦是CKD的指標(biāo)。

其他繼發(fā)性高血壓的原因如紅細(xì)胞增多癥、皮質(zhì)醇增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、主動(dòng)脈縮窄等。

3 難治性高血壓的治療

3.1 生活方式干預(yù) 既可降低血壓，又可增強(qiáng)藥物降壓效果。限鹽(＜5 g/d)降2～8 mm Hg，戒煙及限酒降2～4 mm Hg，有氧運(yùn)動(dòng)降4 ～9 mm Hg。

3.2 病因治療 對(duì)繼發(fā)性高血壓，治療的基礎(chǔ)是解除病因，在病因解除后許多患者血壓可以保持正常，達(dá)到治愈目的。腎臟或腎血管疾病，可以依據(jù)病情選擇動(dòng)脈成形術(shù)，手術(shù)血運(yùn)重建，腎移植，腎切除和藥物治療。醛固酮增多癥可以行手術(shù)治療或是選擇醛固酮拮抗劑和長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑。嗜鉻細(xì)胞瘤可以手術(shù)治療或是選擇α受體阻滯劑降壓治療。皮質(zhì)醇增多癥可以行手術(shù)、放射和藥物根治病變。主動(dòng)脈縮窄患者采用血管手術(shù)方法。OSA患者可以行手術(shù)治療或是持續(xù)氣道正壓通氣治療。

3.3 降壓治療 制定合理降壓方案，首選降壓藥應(yīng)具備的條件:①作為單一降壓治療藥物有效率高。②長(zhǎng)效，每日服用一次，調(diào)整劑量次數(shù)少。③副作用小，特別當(dāng)小劑量服用時(shí)。④對(duì)血糖血脂和腎功能影響小。⑤長(zhǎng)期服用能夠降低血管風(fēng)險(xiǎn)。⑥效價(jià)比較高等。聯(lián)合降壓的原則為:①盡可能使用最低劑量，特別當(dāng)利尿劑是其中一個(gè)組成時(shí)。②選用能增大降壓效應(yīng)的藥物。③選用能相互減少副作用的降壓藥聯(lián)合。④選擇能夠聯(lián)合起協(xié)同作用的降壓藥。聯(lián)合用藥首先要考慮藥物的作用機(jī)理、副作用和患者血壓情況和其他伴隨疾病?，F(xiàn)在，市場(chǎng)上也有一些固定配方的復(fù)方制劑，服用方便，有利于提高患者依從性。

難治性高血壓較好的聯(lián)合是在利尿劑基礎(chǔ)上，加用轉(zhuǎn)換酶抑制劑或β受體阻滯劑及鈣離子拮抗劑。對(duì)于難治性高血壓患者究竟采用什么治療方案最佳，尚沒(méi)有大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。目前推薦以利尿劑治療為主的方案主要是依據(jù)病理生理基礎(chǔ)和臨床經(jīng)驗(yàn)，因?yàn)榇蠹s有60%的難治性高血壓患者有容量負(fù)荷過(guò)重[2]。因此，在腎功能正常的患者使用雙氫克尿塞有較好效果。腎功能異常[血肌酐＞133 μmol/L(1.5 mg/dl)或尿蛋白＞300 mg/24 h]時(shí)，可選擇襻利尿劑。

總之，難治性高血壓是臨床上常見的問(wèn)題，應(yīng)該指出的是，基層單位醫(yī)生在處理高血壓患者時(shí)，如果血壓控制不良，應(yīng)把患者轉(zhuǎn)至高血壓?？七M(jìn)行病因診斷和治療。在所有努力失敗后，在進(jìn)行嚴(yán)密觀察下停用現(xiàn)有降壓藥，重新開始應(yīng)用一種新的簡(jiǎn)單的治療方案可能有助于打破這種惡性循環(huán)。

[1]中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南(2005年修訂版).高血壓雜志，2005，134(增刊):2-41.

[2]Moser M，SetaroJF.Resistant of difficult-control hypertension.N Engl J Med，2006，355:385-392.