吳鵬韜，楊 娜，劉 梅，李順寶，吳 庚，郭冬梅，詹艷梅，謝靈燕，俞 虹，楊樹茂

自弗來明翰研究提出“危險因素”概念以來，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)心血管病的主要病理改變——動脈粥樣硬化的危險因素有近300種，其中最主要的危險因素有十種：年齡、性別、遺傳史、高血壓、高血脂、吸煙、糖尿病、缺少運動、肥胖和精神壓力，但仍有30%～35%的病因尚未明確[1]。冠心?。–HD）尚與炎癥、免疫具有密切關(guān)系。而無論高脂血癥、炎癥還是感染，其致粥樣硬化發(fā)生的過程都是個免疫反應(yīng)的過程。

脾作為機體最大最重要的免疫器官，長期以來未得到足夠的重視，甚至在長達400年的時間里，脾切除術(shù)一直作為脾外傷、血液造血系統(tǒng)疾病、脾本身疾病等的常規(guī)術(shù)式。然而伴隨著脾臟的切除，人們觀察到，患者感染的風(fēng)險甚至脾臟切除術(shù)后兇險性感染（OPSI）明顯增加、血管栓塞或血栓形成危險增加[2]。隨著對脾的研究不斷深入，脾除了具有重要的免疫功能外，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、影響血液流變學(xué)也具有重要作用。鑒于脾與冠狀動脈疾病在以上方面的聯(lián)系，不能排除二者具有某種程度的關(guān)系，有必要對這種關(guān)系進行研究探討。目前國內(nèi)外尚未有脾功能與冠狀動脈疾病的相關(guān)報道?，F(xiàn)將脾與冠狀動脈疾病的共同聯(lián)系之處進行綜述。

1 脾臟的生理功能

1.1 免疫功能 脾臟是人體最大的淋巴器官，它具有非特異性細胞免疫及體液免疫、特異性細胞免疫及免疫功能。脾臟含有豐富的T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，還含有一定量的K細胞、NK細胞和LAK細胞；可產(chǎn)生Tuftsin（促吞噬膚）、多種補體成分、抗體、免疫核糖核酸（iRNA），P因子（備解素）和內(nèi)源性細胞毒因子。這些免疫物質(zhì)可發(fā)揮濾過、吞噬、產(chǎn)生抗體和免疫調(diào)節(jié)作用。

1.2 造血、儲血功能 在胚胎時期，特別是在最初的（2～5）個月時，脾臟是最主要的造血器官，可產(chǎn)生各種血細胞。5個月以后，脾生成紅細胞的能力逐漸減弱，逐漸產(chǎn)生淋巴細胞和單核細胞。但某些疾病狀態(tài)下，如胎兒成紅細胞增多癥或骨髓造血功能嚴重受損時，脾臟可重新生產(chǎn)紅細胞。人類脾臟內(nèi)的靜脈竇和脾髓可儲存150 mL～200mL血液，在大量失血/劇烈運動等情況下，交感神經(jīng)興奮，脾內(nèi)儲存的血可重新進入血循環(huán)，以滿足生理及應(yīng)激狀態(tài)下的機體需要。

1.3 濾血、毀血功能 脾臟是一個重要的血液濾過器，有重要的血液濾過功能，在人體扮演著人體“清道夫”的角色。脾臟不僅可清除血液循環(huán)中的病原體顆粒異物，還能清除機體衰老的血細胞（特別是紅細胞），一保持血液系統(tǒng)的凈化。

1.4 分泌功能 脾臟還有一定的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能，可分泌特夫素（Tuftsin）、蛋白激素、激素銀子和激素受體。其中Tuftsin不但具有抗感染及抗腫瘤免疫功能，而且具有組織因子樣作用和組胺樣調(diào)節(jié)作用及抗傷害、止痛作用。

1.5 影響血液流變學(xué) 臨床觀察到，脾切除后全血黏度及血漿黏度都長期持續(xù)增高，血小板急驟增高，凝血因子增加，抗凝活性減低。血液長期處于高凝狀態(tài)，易于誘發(fā)血栓形成。

1.6 調(diào)節(jié)血脂代謝 脾臟不但是脂質(zhì)代謝的蓄積池，還對脂質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，脾切除的大鼠血清三酰甘油、膽固醇水平較未行脾切除的大鼠水平明顯增高，而高密度脂蛋白膽固醇水平則低于未行脾切除的大鼠。提示脾臟在脂質(zhì)代謝中具有一定作用。Aviram等[3]研究發(fā)現(xiàn)，脾功能亢進的患者行脾切除后，原有的低膽固醇血癥則消失。而脾外傷行脾切除后，血液膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平均升高。肝臟脂類代謝肯定受到脾臟釋放的某種因子的調(diào)控；當(dāng)脾被切除后，肝臟失去脾臟的調(diào)控作用，而使其低密度脂蛋白的合成增加，膽固醇從肝臟向周圍組織的轉(zhuǎn)運加快，當(dāng)超過細胞對膽固醇的代謝和利用時，則形成了臨床上的高膽固醇血癥。脾功能亢進可增加膽固醇的分解代謝，使血膽固醇保持在較低水平。而脾外傷行脾切除后，血液膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平均升高。

2 脾與冠狀動脈疾病的聯(lián)系

2.1 冠心病與炎癥、感染及糖尿病的關(guān)系 無論炎癥、感染還是糖尿病，其致病機制均與免疫有關(guān)，脾在其中起著重要作用。動脈粥樣硬化（AS）是一種炎癥性疾病[4]，炎癥反應(yīng)致動脈粥樣硬化的過程實質(zhì)是免疫反應(yīng)的過程。脾作為人體最大的免疫器官，是免疫反應(yīng)的主要場所。脾臟由紅髓和白髓組成。紅髓除可破壞老化和損傷的細胞外，還參與血液顆粒的過濾及血液攜帶抗原的吞噬。白髓是體液免疫和免疫記憶的主要場所，它富含多種具有免疫功能的細胞。其中T細胞可釋放多種淋巴因子，共同清除抗原異物，發(fā)揮特異性細胞免疫的作用。B細胞在抗原刺激下轉(zhuǎn)化為漿細胞，產(chǎn)生免疫球蛋白，起到免疫監(jiān)護和抗感染的作用。CD40作為活化T細胞及B細胞或單核細胞表達的黏附分子，在動脈粥樣硬化進程中具有重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)在人類主動脈粥樣斑塊內(nèi)CD40/CD40配體同時表達，CD40配體通過誘導(dǎo)免疫活性細胞的黏附作用、T細胞免疫反應(yīng)、化學(xué)趨化因子的生成、細胞外基質(zhì)的降解、促凝物質(zhì)的產(chǎn)生等一系列效應(yīng)促進動脈粥樣硬化的形成或并發(fā)癥的產(chǎn)生[5]。脾臟內(nèi)的巨噬細胞和淋巴細胞在機體的炎癥和抗感染過程中還可合成多種促炎癥細胞因子和抗炎癥細胞因子，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。促炎癥細胞因子包括：IL－1型細胞因子（IL－1α、IL－1β）、IFN－γ、IL－12、TNF－α?？寡装Y細胞因子包括：IL－1受體拮抗劑、可溶性IL－1Ⅱ型受體、可溶性TNF受體P55（Ⅰ）型和P75（Ⅱ）型、糖蛋白－130信使細胞因子（IL－6、IL－11、白細胞抑制因子、Oncostatin M、Cilaryneutrotrophic fadtor和 Cadiotropin、IL－10、IL－4、IL－13）。在動脈粥樣硬化斑塊中，目前已發(fā)現(xiàn)多種炎性因子及標志物，包括白細胞介素－6（IL－6）、腫瘤壞死因子（TNF－α）及C－反應(yīng)蛋白（CRP）、P選擇素（P－selectin）等，這些炎性標記物水平的升高與CHD發(fā)生的危險顯著相關(guān)。CRP可激活補體，誘導(dǎo)細胞黏附因子和組織因子的表達，與動脈粥樣硬化形成和發(fā)展有較強的相關(guān)性。IL－6在炎性反應(yīng)中起著核心調(diào)節(jié)作用，是炎癥免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)，是冠心病的一個重要的危險因子，對遠期心血管事件具有預(yù)測價值。IL－6還可能與 ACS發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系[5]。血管內(nèi)皮細胞及平滑肌均可分泌IL－6，IL－6可誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生急性期蛋白（如CRP）和血漿纖維蛋白原，促進血栓的形成，并可增強白細胞和心肌細胞的黏附作用，作用于血管壁引發(fā)血管壁損傷，加重心肌細胞的損傷[6]，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。同時發(fā)現(xiàn)，IL－6與不穩(wěn)定斑塊密切相關(guān)，可以進一步使血管內(nèi)皮的活性氧簇（ROS）生成增多，氧自由基激發(fā)氧化應(yīng)激，引發(fā)血管內(nèi)皮功能失調(diào)，加速動脈硬化[7]。IL－6及其他炎癥介質(zhì)還可使更多炎癥細胞在粥樣斑塊破裂處聚集并釋放基質(zhì)金屬蛋白酶，水解動脈粥樣斑塊外纖維帽，導(dǎo)致斑塊易損。

感染是近年來冠心病發(fā)病危險因素的研究熱點之一，其致動脈粥樣硬化作用同樣與免疫反應(yīng)有關(guān)。20世紀70年代首先發(fā)現(xiàn)，禽類皰疹病毒感染可導(dǎo)致雞的動脈產(chǎn)生類似動脈硬化樣病變，而且該病毒體外試驗感染血管平滑肌后可引起脂質(zhì)聚集[8，9]。此后研究發(fā)現(xiàn)，人類動脈硬化還與巨細胞病毒、單純皰疹病毒1型和2型、肺炎衣原體、幽門螺桿菌、甲型肝炎病毒等病原感染有關(guān)，人血管粥樣硬化斑塊曾發(fā)現(xiàn)支原體、巨細胞病毒及肝炎病毒等病原體[10－12]。這些病原體可感染血管內(nèi)皮細胞、單核細胞，后者到達受損血管內(nèi)皮細胞，單核細胞進入組織后演變?yōu)榫奘杉毎⒃谘軆?nèi)皮細胞中表達病原體的基因，促進各種細胞因子產(chǎn)生、化學(xué)和分子改變、氧化物的產(chǎn)生、增強對LDL的攝取、減少前列環(huán)素產(chǎn)生和增加血栓素、腫瘤壞死因子、白細胞介素－6、黏附因子、纖溶酶原激活抑制因子等的表達等一系列改變，從而促進動脈硬化病變形成和增加血栓形成的機會[13，14]。而且有些病原體由于含有與宿主蛋白肽同源序列，可誘發(fā)免疫反應(yīng)，致血管內(nèi)皮損傷，并通過釋放毒素及熱休克蛋白誘發(fā)及加劇血管原位免疫反應(yīng)，導(dǎo)致粥樣斑塊形成[15]。由此可見這些病原體可通過直接感染血管內(nèi)皮細胞，及激活循環(huán)和局部組織的細胞因子、免疫炎癥中介機制參與動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展過程。脾臟一方面通過巨噬細胞和自然殺傷細胞等免疫細胞吞噬或殺傷病原體。這一作用在其自身分泌的特夫素作用下得以進一步加強，從而發(fā)揮強大的抗感染作用。另一方面，脾可使免疫功能影響病原體所致的免疫反應(yīng)。

糖尿病作為冠心病的獨立危險因素，其致動脈粥樣硬化機制同樣與免疫應(yīng)答有關(guān)。在高血糖狀態(tài)下，大分子物質(zhì)可被修飾形成高級糖基化終產(chǎn)物，并與內(nèi)皮細胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，使得內(nèi)皮細胞在受到損傷后免疫應(yīng)答過程中釋放炎性細胞因子的能力增強，同時高血糖可以增強反應(yīng)性氧及羰基基團的氧化損傷作用，從而加劇了粥樣斑塊形成[16]。

2.2 高脂血癥 冠心病的重要危險因素之一，而脂質(zhì)代謝受脾臟功能調(diào)節(jié)。高脂血癥致動脈粥樣硬化實質(zhì)也是一免疫應(yīng)答反應(yīng)。低密度脂蛋白在濃度升高時，通過穿胞作用滯留于血管內(nèi)皮層，并被氧化修飾形成脂過氧化物、磷脂化合物及碳基脂化合物。這些脂類分子可誘導(dǎo)巨噬細胞及血管壁細胞產(chǎn)生細胞黏附分子、化學(xué)因子及炎癥介質(zhì)，損傷血管內(nèi)皮，激活損傷－應(yīng)答過程。此外脂蛋白脫輔基后的蛋白部分被修飾具有自身抗原性，激活T細胞及抗原特異性免疫反應(yīng)，使得炎性細胞在粥樣斑塊原位聚集，加劇脂類聚集、內(nèi)皮功能異常及平滑肌增生，加速了粥樣硬化的形成[17]。脾臟在脂質(zhì)代謝過程中具有重要作用，它不但是脂質(zhì)代謝的蓄積池，還能影響脂質(zhì)代謝。動物實驗發(fā)現(xiàn)，脾切除的大鼠血清三酰甘油、膽固醇水平較未行脾切除的大鼠水平明顯增高，而高密度脂蛋白膽固醇水平則低于未行脾切除的大鼠。提示脾臟在脂質(zhì)代謝中具有一定作用。Aviram等[3]認為脾切除是日后發(fā)生動脈粥樣硬化的危險因素。Fatouros等[18]在動物實驗中證實，脾切除可誘發(fā)脂質(zhì)代謝紊亂?？梢娖⑴K對脂質(zhì)代謝具有調(diào)控作用，但其具體機制目前尚不明確，可能通過其網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能的正常發(fā)揮，或?qū)Ω闻K脂質(zhì)代謝功能進行正常調(diào)控等實現(xiàn)的[18]。

2.3 血液流變學(xué) 血液流變學(xué)異常是老年冠心病患者常見的病變，其程度與冠心病的嚴重程度密切相關(guān)[19]。健康人隨年齡增高，血液黏度及血液凝固性增高。許多健康老年人在患冠心病之前，血液流變及細胞流變指標即可出現(xiàn)異常，血液存在著高凝狀態(tài)。全血黏度取決于所含的紅細胞，血漿黏度則取決于血漿中所含的蛋白質(zhì)含量。血液流變學(xué)同樣受到脾功能的影響。脾切除后全血黏度及血漿黏度都長期持續(xù)增高，血小板急劇增高，凝血因子增加，抗凝活性減低。血液長期處于高凝狀態(tài)，易于誘發(fā)血栓形成。

3 總 結(jié)

脾為機體最大、最重要的免疫器官，脾除具有免疫功能外，尚具有造血、儲血、濾血、毀血、分泌功能、影響血液流變學(xué)、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等多種功能。在免疫反應(yīng)、血液流變學(xué)、脂質(zhì)代謝等方面，脾與冠狀動脈病變具有密切聯(lián)系。其在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著何種角色，其功能與冠狀動脈病變程度有何關(guān)系值得我們?nèi)パ芯刻剿鳌?/p>

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