李 紅，胡晉紅（第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海200433）

銀屑病俗稱牛皮癬，是一種發(fā)病率較高的炎癥性、自身免疫性皮膚病，其病情一般冬季嚴(yán)重，夏季緩解，皮膚損傷可完全消退，但容易復(fù)發(fā)。銀屑病癥狀以表皮增殖和炎癥為主，特點(diǎn)是角質(zhì)形成細(xì)胞（keratinocyte，KC）增殖和分化加速，血管生成與血管擴(kuò)張，原位自身反應(yīng)性T細(xì)胞增加。最初研究認(rèn)為，表皮KC在銀屑病發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，由于其過(guò)度增殖，導(dǎo)致皮膚角化過(guò)度，產(chǎn)生銀白色鱗屑。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)銀屑病的免疫學(xué)致病機(jī)制不僅與先天性免疫系統(tǒng)［包括KC、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dentric cell，DC）和組織細(xì)胞］有關(guān)，同時(shí)與獲得性免疫系統(tǒng)，尤其是T細(xì)胞也有重要關(guān)聯(lián)。先天性免疫細(xì)胞活化后可產(chǎn)生生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、趨化因子等，獲得性免疫系統(tǒng)的作用也需要這些細(xì)胞的活化。近些年，由于使用環(huán)孢素等鈣神經(jīng)素治療銀屑病取得良好效果，導(dǎo)致研究思維模式的轉(zhuǎn)移，對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制的免疫學(xué)研究從表皮KC轉(zhuǎn)移到各種免疫細(xì)胞（主要是T細(xì)胞和DC），及其分泌產(chǎn)物如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、干擾素（interferon，IFN）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等的激活，并認(rèn)為是免疫細(xì)胞及其分泌產(chǎn)物最終導(dǎo)致KC過(guò)度增殖、表皮增生、血管生成伴有明顯血管擴(kuò)張［1］。迄今為止，銀屑病的發(fā)病機(jī)制尚在模擬推理或?qū)嶒?yàn)研究階段，本文就影響銀屑病發(fā)病機(jī)制的主要免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子VEGF作一綜述。

1 VEGF

VEGF是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂原，由角蛋白細(xì)胞分泌［2］。在多種組織中，VEGF是促進(jìn)血管增生的重要的影響因子。VEGF在皮損組織中過(guò)度表達(dá)，加速血管增生，增加血管的滲透性，引起炎癥細(xì)胞的遷移。在遺傳學(xué)方面，通過(guò)對(duì)銀屑病病人和正常人的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，基于VEGF基因單核苷酸多態(tài)性的新生血管的構(gòu)造決定了銀屑病的易感性。另外，VEGF啟動(dòng)子與銀屑病的新癥狀之間存在密切的聯(lián)系。在生理?xiàng)l件下，VEGF能夠促進(jìn)來(lái)源于動(dòng)脈血管、靜脈血管和淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生，增加血管通透性，并對(duì)炎癥細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞有化學(xué)趨化作用，加重銀屑病皮損處的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)銀屑病的病理進(jìn)程［3］。此外，VEGF還可通過(guò)自分泌作用引起KC增殖，以及通過(guò)旁分泌作用調(diào)節(jié)皮膚血管的自我平衡。VEGF受體（VEGF receptor，VEGFR）有3種，同屬酪氨酸激酶受體。VEGFR－1與VEGFR－2表達(dá)基本局限在內(nèi)皮細(xì)胞上，均為跨膜受體，VEGF與兩受體中任一個(gè)結(jié)合后產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，VEGF的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程對(duì)生理性和病理性的血管生成有關(guān)鍵作用。在銀屑病皮損的KC中，可以檢測(cè)到VEGFR－1和VEGFR－2。在體外研究中，發(fā)現(xiàn)銀屑病病人KC的VEGF分泌量明顯增加，非皮損處KC的VEGF分泌量與皮損處有明顯差異。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）和VEGF及其受體在血清中的濃聚物的研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病病情越重，PASI評(píng)分越高，血清VEGF水平越高。VEGF在皮損組織中的水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常皮膚，并且VEGFR－1與其發(fā)病機(jī)制的聯(lián)系更為緊密，為治療提供了新靶點(diǎn)［4］。

2 T細(xì)胞

目前認(rèn)為銀屑病是一種由浸潤(rùn)皮膚的T細(xì)胞引發(fā)并持續(xù)存在的慢性、炎癥性疾病。CD4＋T淋巴細(xì)胞接受抗原刺激后首先分化為Th0細(xì)胞，Th0細(xì)胞繼續(xù)分化為Th1、Th2和Th3三種細(xì)胞亞群，Th0細(xì)胞在特定條件下也可極化成Th1或Th2細(xì)胞。銀屑病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵是T細(xì)胞活化，由活化T細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子刺激表皮增殖，而增殖的KC又釋放其他細(xì)胞因子，進(jìn)一步增強(qiáng)活化的T細(xì)胞的作用［5］?；罨腡細(xì)胞可分泌一系列細(xì)胞因子，如IL－2、IL－6、IL－8、IFN－γ和TGF－α等，這些細(xì)胞因子刺激鄰近的KC、單核吞噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等通過(guò)自分泌或旁分泌的方式分泌細(xì)胞因子，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大作用。研究發(fā)現(xiàn)，皮損組織內(nèi)T淋巴細(xì)胞活化是銀屑病表皮過(guò)度增殖的介體，銀屑病皮損與T細(xì)胞的表皮浸潤(rùn)和活化同時(shí)存在，浸潤(rùn)的T細(xì)胞減少或消失先于皮損的消退。銀屑病病人皮損組織中存在著特定類型的T細(xì)胞亞群。人體的T細(xì)胞各亞群均屬免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，在維持免疫平衡上起重要作用。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與效應(yīng)性T細(xì)胞之間的平衡對(duì)于維持正常免疫功能極為重要。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可抑制自主活化的T細(xì)胞，并有效維持自身耐受。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)高水平的FOXP3、細(xì)胞溶解性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原、CD103、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNF受體相關(guān)基因等［6］。銀屑病病人外周血及皮損組織中CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制能力降低，導(dǎo)致效應(yīng)性T細(xì)胞的活性增強(qiáng)。另外，銀屑病癥狀與Th1／Th2細(xì)胞因子失衡有關(guān)，受損皮膚的真皮乳頭層聚集了大量的CD4＋T細(xì)胞和少量的CD8＋T細(xì)胞［7］。CD4＋T細(xì)胞在皮膚局部聚集，同時(shí)分泌Ⅰ型細(xì)胞因子，為CD8＋T細(xì)胞進(jìn)一步活化提供了基礎(chǔ)，CD8＋T細(xì)胞的活化最終觸發(fā)了銀屑病復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Hedrick等［8］研究發(fā)現(xiàn)，一群主要分泌IL－17、不同于Th1或Th2的新型CD4＋T細(xì)胞亞群Th17細(xì)胞及其分泌的IL－12、IL－23在銀屑病的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，銀屑病炎癥皮膚的趨化因子受體CCR6和CCR3也由Th17細(xì)胞分泌。最初發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞可產(chǎn)生IL－17A，并與自身免疫性的炎癥反應(yīng)進(jìn)程有關(guān)。后續(xù)研究證實(shí)，Th17細(xì)胞也可以產(chǎn)生IL－22和TNF－α等細(xì)胞因子［9，10］。

3 DC

研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病的發(fā)病機(jī)制與DC有密切的關(guān)系。DC是目前已知功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞，以未成熟的形式存在于循環(huán)系統(tǒng)中并廣泛分布于外周組織。外周血和組織中未成熟的DC受到免疫刺激后，遷移至二級(jí)淋巴組織中，發(fā)育為成熟DC。皮膚內(nèi)共有3種DC細(xì)胞：朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans’cell，LC）、類漿細(xì)胞樣DC（plasmacytoid DCs，pDCs）和髓樣DC（myeloid DCs，mDCs）。LC作為表皮中特殊的DC，在誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)過(guò)程中起重要作用，是細(xì)胞免疫的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。LC產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL－12、IL－20和TGF等明顯增多，從而激活大量T細(xì)胞，引發(fā)銀屑病。Fujita等［11］研究發(fā)現(xiàn)，LC和真皮的DCs可明顯誘導(dǎo)外周血T細(xì)胞和初始CD4＋T細(xì)胞分化成產(chǎn)IL－22的CD4＋CD8＋T細(xì)胞。在銀屑病的炎癥反應(yīng)中，pDCs和mDCs的數(shù)量會(huì)增加。銀屑病皮損中，產(chǎn)生大量的pDCs、成熟及非成熟的DC以及炎癥樹突狀上皮細(xì)胞，另外還存在一種特殊類型的CD11c＋，表達(dá)DC成熟標(biāo)志物CD83及樹突細(xì)胞溶酶體相關(guān)膜蛋白（lysosome associated membrane protein，LAMP）。此外，炎癥DC還分泌TNF、IL－12、IL－23和誘生型一氧化氮合酶（iNOS）［12］。Mahiques等［13］研究發(fā)現(xiàn)，10名銀屑病病人給予TNF－α依那西普，劑量為50mg／周，連續(xù)12周，可改善臨床癥狀，減緩皮損組織的炎癥浸潤(rùn)。IL－12和IL－23能刺激記憶T細(xì)胞分泌IFN－γ，IFN－γ進(jìn)一步誘導(dǎo)KC產(chǎn)生促炎癥趨化因子C－X－C基序配體9（C－X－C motif ligand 9，CXCL9）、CXCL10、CXCL11，參與T細(xì)胞的活化、遷移以及在銀屑病皮損局部的浸潤(rùn)，在KC的增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此IFN－γ是免疫和炎癥反應(yīng)中一個(gè)非常重要的細(xì)胞因子，可能是銀屑病發(fā)病最重要的啟動(dòng)因子。另外，IFN－γ、TNF－α也可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和KC黏附分子的表達(dá)，并使之與白細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致白細(xì)胞溢出至炎癥部位，通過(guò)皮膚基質(zhì)遷移至表皮。IL－12促進(jìn)1型CD4＋T淋巴細(xì)胞增殖，IL－23可促進(jìn)Th17細(xì)胞的增殖。在此復(fù)雜的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，TNF－α對(duì)于介導(dǎo)銀屑病皮損的發(fā)生有重要作用。IL－23刺激記憶T細(xì)胞分泌IL－17，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞的TNF－α、IL－1β和IL－6的表達(dá)，此外IL－17也可刺激趨化因子CXCL1、CXCL5、IL－8、C－C基序配體2（C－C motif ligand 2，CCL2）和CCL7的產(chǎn)生，這些趨化因子與炎癥反應(yīng)中的中性粒細(xì)胞募集有關(guān)［14］。由此可見，IL－17、IL－22、IL－23、IL－6和IL－8等細(xì)胞因子對(duì)于銀屑病發(fā)病機(jī)制及其病理改變都有一定的促進(jìn)作用。

目前銀屑病感染率為2%～3%，發(fā)病原因仍不清楚，參與銀屑病皮損部位免疫反應(yīng)的細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞、KC和抗原遞呈細(xì)胞等。在該病的發(fā)病機(jī)制中，除了涉及各種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子，還與多種基因相關(guān)。人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）定位于染色體6p21.3區(qū)。CDSN基因表達(dá)于分化的KC中，編碼與顆粒細(xì)胞層成分同源的蛋白質(zhì)。人內(nèi)生逆轉(zhuǎn)錄酶病毒K脫氧尿苷酸酶（HERV.KdUTP）也是銀屑病的一個(gè)易感基因，在病人的正常皮膚、皮損處和外周血中均有表達(dá)。此外，各種炎癥介質(zhì)IL－1、IL－10、IL－22和5－羥色胺也與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。對(duì)于銀屑病的發(fā)病機(jī)制以及尋找新的治療靶點(diǎn)需要更深入的研究。

［1］ Sanchez A P.Immunopathogenesis of psoriasis［J］.An Bras Dermatol，2010，85（5）：747－749.

［2］ 陳淑芳，孫 令.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其在皮膚病中的表達(dá)［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊(cè)，2004，30（3）：164－166.

Chen ShuFang，Sun Ling.Vascular endothelial growth factor and its expression in dermatosis［J］.F Med Sci Sec Dermatol Venereol，2004，30（3）：164－166.In Chinese with English abstract.

［3］ Canavese M，Altruda F，Ruzicka T，et al.Vascular endothelial growth factor（VEGF）in the pathogenesis of psoriasis－A possible target for novel therapies？［J］.J Dermatol Sci，2010，58（3）：171－176.

［4］ Flisiak I，Zahiewski P，Rogalska M，et al.Effect of psoriasis activity on VEGF and its soluble receptors concentrations in serum and plaque scales［J］.Cytokine，2010，52（3）：225－229.

［5］ Tonel G，Conrad C.Interplay between keratinocytes and immune cell－recent insights into psoriasis pathogenesis［J］.Int J Biochem Cell Biol，2009，41（5）：963－968.

［6］ Yun W J，Lee D W，Chang S E，et al.Role of CD4CD25FOXP3regulatory T cells in psoriasis［J］.Ann Dermatol，2010，22（4）：397－403.

［7］ Sweeney C M，Tobin A M，Kirby B.Innate immunity in the pathogenesis of psoriasis［J］.Arch Dermatol Res，2011，303（10）：691－705.

［8］ Hedrick M N，Lonsdorf A S，Shirakawa A K，et al.CCR6is required for IL－23－induced psoriasis－like inflammation in mice［J］.J Clin Invest，2009，119（8）：2317－2329.

［9］ Waisman A.T helper cell populations：as flexible as the skin？［J］.Eur J Immunol，2011，41（9）：2539－2543.

［10］ Waite J C，Skokos D.Th17response and inflammatory autoimmune diseases［J］.Int J Inflam，2012.Epub 2011Nov 5.

［11］ Fujita H，Nograles K E，Kikuchi T，et al.Human langerhans cells induce distinct IL－22－producing CD4＋T cells lacking IL－17production［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106（51）：21795－21800.

［12］ Zhou Q，Mrowietz U，Rostami－Yazdi M.Oxidative stress in the pathogenesis of psoriasis［J］.Free Radic Biol Med，2009，47（7）：891－905.

［13］ Mahiques L，Pitarch G，Sánchez－Carazo J L，et al.Analysis of lymphocyte populations in psoriatic plaques following inhibition of tumor necrosis factor alpha with etanercept［J］.Actas Dermosifiliogr，2007，98（8）：539－544.

［14］ Mabuchi T，Chang T W，Quinter S，et al.Chemokine receptors in the pathogenesis and therapy of psoriasis［J］.J Dermatol Sci，2012，65（1）：4－11.