徐茂忠,徐 昕,趙 鈺,秦如娟,楊建剛

(江蘇省江陰市人民醫(yī)院血液科,江蘇江陰,214400)

化療是急性白血病的主要治療手段,但絕大多數(shù)化療藥物可導(dǎo)致肝損害,使部分患者不能按期、按量完成化療方案而影響臨床療效。因此,有效預(yù)防和治療化療藥物性肝損害在急性白血病的治療中有著非常重要的意義[1]。本科觀察了66例急性白血病患者接受301例次化療時(shí),用異甘草酸鎂預(yù)防和治療化療藥物性肝損害,取得較滿意療效,現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月～2011年12月本科急性白血病患者66例,患者均經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫組化染色及免疫分型確診,其中男38例,女28例,年齡14～78歲,中位年齡42歲,急性淋巴細(xì)胞白血病21例,急性髓細(xì)胞性白血病45例。采用對(duì)照研究,按入組先后將66例患者隨機(jī)分為2組:預(yù)防組34例,對(duì)照組 32例。2組患者臨床資料具有可比性?；颊邿o(wú)化療禁忌證,排除原發(fā)性肝損害或肝臟腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn),化療前肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均正常。

1.2 方法

患者均需接受全身化療,主要化療藥物包括阿糖胞苷、柔紅霉素、吡柔比星、去甲氧柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿、高三尖杉酯堿、阿克拉霉素、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、甲氨蝶呤、門冬酰胺酶等。預(yù)防組在化療用藥當(dāng)天加用異甘草酸鎂(商品名:天晴甘美,江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司研制)0.15 g+10%葡萄糖注射液250 mL,靜滴,1次/d,連用2周后復(fù)查肝功能,指標(biāo)異常者繼續(xù)使用異甘草酸鎂2周;對(duì)照組僅使用化療藥物,化療結(jié)束后2周復(fù)查肝功能,如異常則加用異甘草酸鎂(劑量、方法同上)治療2周后復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察化療前、化療后14 d及28 d血清總膽紅素(TBIL)、血清堿性磷酸酶(ALP)、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)的變化,同時(shí)觀察患者血壓、電解質(zhì)、腎功能等變化。

1.4 判定標(biāo)準(zhǔn)

肝損害程度按WHO制定的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定。①根據(jù)用藥后2周ALT檢測(cè)值評(píng)價(jià)預(yù)防效果,ALT<50 U/L或較治療前升高<25%為有效,ALT>50 U/L或較治療前升高>25%為無(wú)效。②治療肝損害療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),顯效:臨床癥狀體征消失,ALT<50 U/L,有效:臨床癥狀體征明顯改善,ALT較治療前下降>50%,無(wú)效:ALT較治療前下降<50%或病情惡化者。

2 結(jié) 果

2.1 2組化療后肝損害發(fā)生情況比較

全組66例患者,共接受301周期化療,其中預(yù)防組接受156周期化療,對(duì)照組接受145周期化療。治療結(jié)束時(shí),發(fā)生肝損害的情況見表1,2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01),未觀察到與異甘草酸鎂相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。

2.2 異甘草酸鎂預(yù)防化療藥物肝損害的療效比較

化療前1 d預(yù)防組與對(duì)照組ALT值對(duì)比,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),化療后14 d 2組ALT值比較,差異顯著(P<0.01),預(yù)防組預(yù)防肝損害有效率82.7%,對(duì)照組有效率22.7%,2組比較差異顯著(P<0.01),見表2,提示異甘草酸鎂能有效預(yù)防化療后肝功能損害的發(fā)生。

表1 化療后2組肝損害情況[n(%)]

表2 異甘草酸鎂預(yù)防化療藥物肝損害的療效( x±s)

2.3 異甘草酸鎂治療化療藥物性肝損害的療效

對(duì)照組有46例次(31.7%)化療后出現(xiàn)肝損害,其中36例次僅表現(xiàn)為ALT、AST輕度升高,2例次合并膽紅素升高,10例次出現(xiàn)III/IV肝損害;聯(lián)合異甘草酸鎂治療2周后,有34例次患者達(dá)顯效標(biāo)準(zhǔn),6例次達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn),有6例次經(jīng)治療未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)而聯(lián)合其他保肝藥物,并延緩化療間期。預(yù)防組出現(xiàn)肝損害有15例次(9.6%),均表現(xiàn)為ALT及AST輕度升高,繼續(xù)使用異甘草酸鎂治療14 d,復(fù)查肝功能顯示13例次達(dá)顯效標(biāo)準(zhǔn),2例達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn),未出現(xiàn)化療延期情況。

2.4 不良反應(yīng)

治療過程中未出現(xiàn)與異甘草酸鎂相關(guān)的低血鉀、血壓升高、水腫等假性醛固酮癥不良反應(yīng),有2例次出現(xiàn)輕度眼瞼水腫,停藥后恢復(fù)。

3 討 論

化療是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的主要治療手段,但化療藥物及其代謝產(chǎn)物可引起肝細(xì)胞損傷、變性甚至壞死,以及膽汁淤積等改變[1]。輕者造成推遲或中止化療而導(dǎo)致疾病的進(jìn)展和復(fù)發(fā),嚴(yán)重者可能發(fā)展為肝功能衰竭,甚至死亡。因此,有效預(yù)防化療藥物對(duì)肝細(xì)胞的損害,對(duì)患者完成化療療程、提高生活質(zhì)量具有重要意義。

化療藥物相關(guān)性肝損害是由于化療藥物及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用所致,其主要機(jī)制為肝細(xì)胞的直接毒性損害或免疫機(jī)制介導(dǎo)的肝損害(變態(tài)反應(yīng)性肝損害)[2]。中毒性肝損害往往有毒性-劑量依賴關(guān)系,其發(fā)生也可常預(yù)測(cè),當(dāng)發(fā)現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常時(shí),肝細(xì)胞往往已受到嚴(yán)重?fù)p傷,因此對(duì)于藥物性肝損害應(yīng)遵循“預(yù)防為先”的原則,在化療過程中要注意預(yù)防藥物性肝損害。

異甘草酸鎂是一種肝細(xì)胞保護(hù)劑,具有抗炎,保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用。它在肝臟內(nèi)與δ 4-5β還原酶的競(jìng)爭(zhēng)作用強(qiáng),從而更好地抑制了機(jī)體皮質(zhì)醇滅活,具有更高的肝臟靶向性[3]。而且異甘草酸鎂為單一的18α異構(gòu)體甘草酸,親脂性大于β異構(gòu)體,在體內(nèi)更易與受體蛋白和類固醇激素的靶細(xì)胞受體結(jié)合而發(fā)揮抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用[4]。同時(shí)18α異構(gòu)體甘草酸對(duì)腎11-β-羥基類固醇脫氫酶的作用很弱,從而使異甘草酸鎂制劑的不良反應(yīng)(尤其是假性醛固酮癥)少而輕[5]。體外研究發(fā)現(xiàn)[6]異甘草酸鎂在一定藥物濃度范圍內(nèi)具有對(duì)肝細(xì)胞損傷修復(fù)有明顯的促進(jìn)作用,董麗萍[7]、鮑啟德[8]及謝儀鳳等[9]研究發(fā)現(xiàn)異甘草酸鎂對(duì)D-氨基半乳糖、CCl4及酒精誘導(dǎo)的小鼠急性肝損害具有明顯的保護(hù)作用,其通過抗脂質(zhì)過氧化,保護(hù)酶活性而提高肝細(xì)胞膜系統(tǒng)的穩(wěn)定性,使肝細(xì)胞變性、壞死減輕,減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),而且提示對(duì)肝損害的保護(hù)作用與藥物的濃度具有一定的相關(guān)性。

本資料顯示,在急性白血病患者化療的同時(shí)給予異甘草酸鎂,可明顯降低肝損害的發(fā)生率(9.6%),有顯著的肝功能損害的保護(hù)作用(有效率82.7%),在出現(xiàn)肝損害后加用異甘草酸鎂也使肝功能得到明顯改善,且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。

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