朱其勇,吳 可,黃海寧,韋京君,尹 剛,周 莎,蔣榮剛,陳 博,吳 峰,梁建民

(廣西壯族自治區(qū)桂林市腫瘤醫(yī)院,1.外科;2.檢驗科,廣西桂林,541004)

大腸癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一,在我國有明顯增多的趨勢。綜合治療是大腸癌的治療原則之一,而新輔助化療是近幾年來新興的圍術(shù)期重要輔助治療手段[1],尤其是第3代化療藥奧沙利鉑面世以來,針對大腸癌的新輔助化療得到了更大的發(fā)展,在腫瘤降期及減低腫瘤活力,不易引起術(shù)后腫瘤血行轉(zhuǎn)移等方面均取得了較好的療效[2]。FOLFOX方案以奧沙利鉑為主案,比在此之前常用的CF方案療效更加顯著,能明顯延長無病生存期[3]。2種新輔助化療方案對大腸癌患者的免疫功能影響如何,目前尚未得知,國內(nèi)亦無相關(guān)文獻報道。為此本院進行了FOLFOX與CF方案新輔助化療對大腸癌血清T細胞亞群及血清IgG水平的對比研究,同時檢測正常健康人的免疫功能作為健康組進行對照分析,以便指導(dǎo)其將來的臨床治療,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入2009年1月～2012年1月本院收治的大腸癌患者83例,入組標準:Karnofsky評分≥80分;經(jīng)術(shù)前臨床檢查均符合TNM分期診斷標準Ⅱ～Ⅲ期大腸癌,包括回盲部癌、結(jié)腸癌、直腸癌及肛管癌;有根治性手術(shù)適應(yīng)證;治療前肝腎功能、血常規(guī)及心電圖均正常;未經(jīng)任何治療、首診的病理確診患者。排除標準:大腸癌為患者就診時的唯一疾病,排除合并包括嚴重肺結(jié)核、肝炎等傳染性疾病、慢性阻塞性肺病、結(jié)締組織病等損害免疫系統(tǒng)的病患,并排除艾滋病、過敏性疾病等明顯影響免疫功能的疾病,無貧血及低蛋白血癥。83例患者中男48例,女35例,年齡24～70歲,平均56.5歲,按數(shù)字表法隨機分為觀察組43例,對照組40例。2組患者在年齡、性別、病理類型、臨床分期、腫瘤原發(fā)部位及手術(shù)方式等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 新輔助化療方法:觀察組采用FOLFOX方案:首先作鎖骨下深靜脈穿刺置管,建立靜脈通道,并常規(guī)進行保肝、護胃、止吐等輔助治療,未配合任何免疫制劑的治療:奧沙利鉑針145 mg/m2,靜滴,2 h,d1,亞葉酸鈣針500 mg/m2,靜滴,2 h,d1;接著5-氟尿嘧啶(5-Fu)3.5 g/m2,持續(xù)靜脈滴注48 h。對照組采用CF方案:除不含“奧沙利鉑”用藥外,余同觀察組。在新輔助化療后的根據(jù)病情變化監(jiān)測血象及肝腎功能電解質(zhì),并記錄化療結(jié)束后1周的Karnofsky評分,如≥80分則進入標準開放式大腸癌根治術(shù)。

1.2.2 手術(shù)方式:根據(jù)腫瘤所在大腸部位決定手術(shù)方式,均為標準開放式根治術(shù)。包括左半結(jié)腸切除術(shù)22例、右半結(jié)腸切除術(shù)18例、橫結(jié)腸切除術(shù)8例、乙狀結(jié)腸切除術(shù)26例、肛管癌的Miles手術(shù)9例。圍術(shù)期不輸血。

1.2.3 檢測方法:在新輔助化療前1天、手術(shù)后第7天、手術(shù)后第14天晨起空腹分別抽肘靜脈血(不抗凝)2 mL,并立即采用免疫熒光法進行IgG水平的檢測;并同時備血2 mL,常規(guī)肝素抗凝送檢,采用流式細胞術(shù)檢測 T細胞亞群水平(CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+)。同時檢測50例健康體檢人群的外周血T細胞亞群及IgG水平作為健康組。

表1 各組各時期指標變化情況( x±s)

2 結(jié) 果

觀察組及對照組各有1例因Ⅲ度骨髓抑制而退出,其余病例均按正常途徑完成治療,最終觀察組42例,對照組39例納入研究。3組患者治療前T細胞亞群及IgG水平均無顯著差異;觀察組與對照組治療各時期IgG水平無明顯變化;觀察組與對照組T細胞亞群水平在術(shù)后第7天分別有不同程度的上升與下降,術(shù)后第 14天,除CD3+外,其余指標均有不同程度的恢復(fù),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),但2組各時期比較,T細胞亞群水平無顯著差異(P>0.05)。見表1。

3 討 論

鉑類抗癌藥是目前臨床一線常用的化療藥,應(yīng)用于臨床40多年來在抗腫瘤治療中發(fā)揮了巨大的作用。奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥,其抗癌機制是通過與DNA上的G點共價結(jié)合,形成內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)使DNA損傷,影響DNA復(fù)制,促使癌細胞凋亡[4]。5-氟尿嘧啶(5-Fu)以抗代謝物而起作用,是目前臨床上應(yīng)用最廣的抗嘧啶類藥物,對消化道癌及其他實體瘤有良好療效,通過阻斷脫氧核糖尿苷酸細胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸,干擾DNA的合成,主要作用于S期,而靜脈連續(xù)靜注達24 h時以上時毒副反應(yīng)明顯下降[5]。亞葉酸鈣能增強5-Fu的抗腫瘤作用,奧沙利鉑與5-Fu有協(xié)同效應(yīng),能明顯抑制大腸癌細胞株的生長[6]。由它們組成的FOLFOX方案和CF方案是臨床上大腸癌新輔助化療中應(yīng)用最廣泛的方案,由于機體的免疫力對患者發(fā)生發(fā)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸有著重大的影響[7],探討2種方案新輔助化療對大腸癌免疫功能的影響有較大的臨床意義。

大量研究證實[8],宿主對機體內(nèi)腫瘤組織有自發(fā)免疫抵抗現(xiàn)象,機體免疫功能由細胞免疫與體液免疫組成,且以 T細胞介導(dǎo)的細胞免疫為主。血清T細胞亞群水平(CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+)代表細胞免疫功能,是腫瘤免疫的主要力量,CD3+代表成熟T細胞,反映機體免疫功能,按其表面標志和功能不同分為CD4+、CD8+兩大亞群。正常情況下,T細胞亞群的數(shù)目處于相對平衡狀態(tài),免疫功能穩(wěn)定,若T細胞總數(shù)或者CD4+/CD8+細胞比值發(fā)生異常時,機體即發(fā)生免疫調(diào)節(jié)紊亂,宿主免疫功能低下或受抑制。而血清IgG是人體液內(nèi)主要的免疫球蛋白,約占血液中其總量的70%～75%,IgG水平是體液免疫的體現(xiàn),2者結(jié)合在一起能很好體現(xiàn)患者的免疫功能。

本研究發(fā)現(xiàn),進行1個周期的新輔助足量化療后,3組患者新輔助化療前外周血T細胞亞群免疫水平及血清IgG水平對比無顯著差異;觀察組及對照組術(shù)后第7天外周血T細胞亞群免疫功能及血清IgG水平均下降,術(shù)后第14天均有所恢復(fù),結(jié)果對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義,且觀察組與健康組無顯著差異。以上結(jié)果表明,大腸癌患者經(jīng)FOLFOX與CF方案2種新輔助化療治療1周后行根治性手術(shù),免疫功能與健康人比較明顯下降,但在術(shù)后第7天及14天的細胞免疫功能及體液免疫功能對比,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,說明2種新輔助化療方案對大腸癌的免疫抑制是相似的,并不因為奧沙利鉑的應(yīng)用而導(dǎo)致機體免疫抑制的明顯增大,考慮奧沙利鉑的副反應(yīng)主要為神經(jīng)毒性,其嚴重的免疫抑制是否延期出現(xiàn),我們將進一步研究。

綜上,CF方案加用奧沙利鉑后組成的FOLFOX方案的對大腸癌患者的免疫抑制并無明顯增加,是一種高效低毒且患者能夠耐受的化療方案,臨床上可根據(jù)患者具體情況針對性選用兩種不同方案進行個體化的新輔助化療。

[1] Kuremsky JG,Tepper JE,McLeod HL.Biomarkers for respones to neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,74(3):673.

[2] Varga L,BaradnayG,Hohn J, et al.Clinicaland histopathological results after the neoadjuvat treament of advanced rectal tumors[J].Magy Onkol,2010,54(2):129.

[3] Kuebler JP,Wieand HS,O'Connell MJ,et al.Oxalip combired with weekly bolus fluorouracil and leucovarin as surgical adjuvant chemotherapy for stageⅡandⅢcolom cancer:results form NSABPC207[J].Clin Oncol,2007,25(16):2198.

[4] Seo HY,Kim DS,Choi YS,et al.T reatment outcomes of oxaliplatin,5-FU,and leucovorin as salvage therapy for patients with advanced or metastatic gastric cancer:a retrospective analysis[J].Cancer Chemother Pharmacol,2009,63(3):433.

[5] Chan I,Cunningham D.Adjuvant therapy in colon cancerwhat,when and hour[J].Ann Oncol,2006,17(9):1347.

[6] 王 剛,江志偉,鮑 揚.胃癌新輔助化療療效分析及機體組成營養(yǎng)狀況變化研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2011,15(24):40.

[7] Kitayama J,Yasuda K,Kawai K,et al.Circulating lymphocyte number has a positive association with tumor response in neoadjuvant chemoradiotherapy for advanced rectal cancer[J].Radiat Oncol,2010,5(1):47.

[8] 趙麗微,蓋曉東,楊淑艷,等.CD4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細胞與結(jié)直腸癌關(guān)系研究進展[J].中國老年學(xué)雜志,2011,31(9):1698.