楊立英，楊益峰

(浙江省諸暨市人民醫(yī)院，浙江 諸暨 311800)

氨氯地平為二氫吡啶類長效鈣離子拮抗劑，對原發(fā)性高血壓患者具有明顯的降壓療效和良好的耐受性[1]。隨著氨氯地平在臨床應(yīng)用的日益廣泛，其藥品不良反應(yīng)(ADR)報道也逐漸增多，有些甚至是嚴(yán)重的且不易被發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)。為了探討氨氯地平藥品不良反應(yīng)的特點，為臨床合理用藥提供參考，筆者對近16年來國內(nèi)氨氯地平藥品不良反應(yīng)的個案報道進(jìn)行了文獻(xiàn)分析。

1 資料與方法

檢索1994年至2010年《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》中國內(nèi)公開發(fā)行的各種醫(yī)藥學(xué)期刊，收集有關(guān)氨氯地平藥品不良反應(yīng)的文獻(xiàn)，用文獻(xiàn)計量學(xué)方法進(jìn)行分析，按世界衛(wèi)生組織(WHO)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心規(guī)定的藥品不良反應(yīng)類型進(jìn)行分類，探討藥品不良反應(yīng)發(fā)生的有關(guān)特征。

2 結(jié)果與分析

2.1 統(tǒng)計結(jié)果

文獻(xiàn)情況:共檢索到有關(guān)文獻(xiàn)24篇，剔除重復(fù)報道，共計個案33例。

患者性別與年齡:33例藥品不良反應(yīng)中，患者男21例(63.64%)，女 12例(36.36%);60～89歲的人群居多，共 18例(54.55%)，年齡分布見表 1。

表1 患者性別與年齡分布

給藥劑量與用藥時間:氨氯地平半衰期長達(dá)35～48 h，一般采用每日1次的給藥方式，劑量多為5 mg[2]。33例藥品不良反應(yīng)中，患者3例用藥劑量不詳，1例開始為5 mg、每日1次后改為5 mg、每日2次，1例開始為10 mg、每日1次后改為5 mg、每日1次，28例為5 mg、每日1次;藥品不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間長短不一，最短15 min，最長 180 d，其中 15 min～1 h 5 例(15.15%)，1 h 以上 1 d以內(nèi) 11例(33.33%)，1 d以上 7 d以內(nèi) 9例(27.27%)，7 d以上30 d以內(nèi) 1例(3.03%)，30 d以上 180 d以內(nèi) 7例(21.21%)。

藥品不良反應(yīng)累及系統(tǒng)或器官及其臨床表現(xiàn):累及多個系統(tǒng)或器官，其中以皮膚及其附件和全身性損害最多，詳見表2。

表2 累及系統(tǒng)或器官及其主要臨床表現(xiàn)

2.2 總體分析

氨氯地平主要藥理作用為通過阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞，直接舒張血管平滑肌、擴張外周小動脈而使外周阻力降低，擴張冠狀動脈的作用尤其明顯[3]。其藥品不良反應(yīng)中，患者男性多于女性;60歲以上患者比例最高，這可能與老年人各臟器功能減退、藥物代謝趨緩有關(guān);患者服用的藥物劑量均在正常劑量范圍內(nèi)，說明藥品不良反應(yīng)與藥物劑量無相關(guān)性;用藥1 d內(nèi)發(fā)生藥品不良反應(yīng)的比例最高(48.48%);藥品不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮膚及其附件損害和過敏樣反應(yīng)。

2.3 主要臨床表現(xiàn)

皮膚及其附件損害:文獻(xiàn)報道的氨氯地平藥品不良反應(yīng)以皮膚及其附件損害最多，此類反應(yīng)通常易被患者發(fā)覺而求診。癥狀一般較輕，停藥或給予抗過敏等對癥治療后好轉(zhuǎn)。

全身性損害:氨氯地平常致輕至中度外周性水腫，水腫發(fā)生率可達(dá)22%[4]，以下肢水腫較多見。水腫通常不是由液體潴留所致，多半是由于前毛細(xì)血管擴張和后毛細(xì)血管反射性收縮增加末端靜壓所致[3]。氨氯地平所致水腫，患者大多可以耐受。但本次檢索到4例嚴(yán)重水腫，其中3例均有不同程度的胸腔、心包積液，最嚴(yán)重的1例為心包積液、胸腔積液、腹腔積液和全身水腫[5]。引起嚴(yán)重全身水腫的原因可能是患者年齡較大、腎功能減退而對藥物的消除減弱，也可能與聯(lián)用藥物有關(guān)。文獻(xiàn)[6]報道，患者使用兩種鈣離子拮抗劑后4 d出現(xiàn)雙下肢、面部水腫和胸腔積液，停用后未采用任何措施而水腫消退，胸腔積液吸收。另有3例出現(xiàn)過敏樣反應(yīng)，服絡(luò)活喜5 mg，15 min后均出現(xiàn)頭暈加重、面色蒼白、心悸、胸悶，血壓50～60/40 mmHg，心率112～120次/min，立即給予激素、升壓、補充血容量治療，血壓恢復(fù)正常。

中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害:氨氯地平常見的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要有嗜睡、眩暈、頭痛，較少見肌張力增高、感覺減退、感覺異常、震顫以及外周神經(jīng)疾病。國內(nèi)報道1例精神異常[7]，患者女，68歲，確診原發(fā)性高血壓、2型糖尿病10年余，有腔隙性腦梗死病史，左側(cè)肢體偏癱。長期門診隨診服用抗高血壓藥和降糖藥物，病情平穩(wěn)，平素態(tài)度和善、言語清楚、睡眠良好，但血壓偏高，擬進(jìn)一步降低血壓減少并發(fā)癥而加用氨氯地平片5 mg、每日1次。于第2次服藥后出現(xiàn)胡言亂語、尿急現(xiàn)象，睡眠差，觀察血壓、心率無明顯變化。停服氨氯地平片后，2 d內(nèi)上述癥狀消失。10 d后再給予口服氨氯地平片2.5 mg，再次出現(xiàn)上述癥狀，同時有幻覺現(xiàn)象，于停用氨氯地平片后癥狀消失。

胃腸系統(tǒng)損害:文獻(xiàn)報道的氨氯地平引起胃腸系統(tǒng)損害均為牙齦增生、牙痛。引起牙齦增生的機制尚不明確，可能與氨氯地平阻滯Ca2+細(xì)胞內(nèi)流引起牙齦細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度降低有關(guān)。很多研究提示，鈣離子拮抗劑可能通過干擾細(xì)胞內(nèi)鈣離子流動而降低α2β1整聯(lián)蛋白的結(jié)合力，從而降低整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的吞噬功能[8]。

肝臟系統(tǒng)損害:氨氯地平致肝臟毒性的報道較少見。國內(nèi)報道1例氨氯地平聯(lián)用福辛普利鈉致黃疸、肝損害[9]。氨氯地平單用時很少引起肝損害，因此在聯(lián)用經(jīng)肝臟代謝的藥物時，尤其是老年人，應(yīng)注意氨氯地平的劑量并監(jiān)測肝功能，若發(fā)現(xiàn)異常，要考慮藥物性肝損害的可能，應(yīng)及時停藥，使肝功能逆轉(zhuǎn)恢復(fù)，以避免肝功衰竭危及生命。

其他:氨氯地平的藥品不良反應(yīng)還有心電圖異常等。引發(fā)這些不良反應(yīng)發(fā)生的機制目前還不太清楚，有待于搜集更多的病例進(jìn)行更深入的分析。

3 結(jié)語

氨氯地平是一個療效良好、藥品不良反應(yīng)較少的降壓藥物，即使發(fā)生藥品不良反應(yīng)，一般停藥后癥狀都會消退或緩解。但對于有著多種基礎(chǔ)疾病或需要聯(lián)合用藥的患者，一定要注意應(yīng)用氨氯地平后可能會出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，一旦發(fā)生，須較早甄別是藥物引起的還是疾病自身的進(jìn)展，以便及時停藥，避免造成藥源性疾病。

[1]黨愛民.國產(chǎn)苯磺酸氨氯地平治療輕中度原發(fā)性高血壓的療效和安全性[J].高血壓雜志，2004，12(2):135 －138.

[2]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)[M].第15版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:328.

[3]金有豫(主譯).古德曼吉爾曼治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)[M].第10版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:687.

[4]Papavassiliou MV，Vyssoulis GP，karpanou EA，et al.Side effects of Antihypertensive treatment with calcium channel antagonists[J].AM J Hypertens，2001，14(Suppl1):S114.

[5]劉 平，石津生，張 力，等.氨氯地平致心包積液、胸腔積液、腹水及全身水腫一例[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2002，21(6):466.

[6]汪 蕾.氨氯地平與桂利嗪合用致雙下肢重度水腫及胸腔積液[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2002，4(4):280.

[7]甘 毅.氨氯地平片致精神異常一例[J].中國藥物與臨床，2005，5(8):581.

[8]黃雅玲，李 升，楊明華.藥物性牙齦增生發(fā)病機制的研究進(jìn)展[J].國際口腔醫(yī)學(xué)雜志，2008，35(4):414－417.

[9]楊俊娟，袁云波.氨氯地平聯(lián)用福辛普利鈉致黃疸.肝損害1例[J].中華老年多器官疾病雜志，2006，5(1):17.