余慧青 王東林 馬惠文 田 玲 楊烈軍 蔣 勇 萬(wàn) 躍 吳永忠

(重慶市腫瘤研究所腫瘤內(nèi)科，重慶 400030)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者就診時(shí)，Ⅳ期患者約占40%，合并腦轉(zhuǎn)移約占25%～30%，且預(yù)后極差，未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期(MST)只有 1～4個(gè)月〔1〕。全腦放療(WBRT)是目前常用的治療手段之一，MST可延長(zhǎng)3～6個(gè)月〔2〕，但仍有約＞50%的患者最終死于全身疾病進(jìn)展，而不是死于腦轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)展〔3〕。對(duì)于這部分患者，在全身疾病控制與腦局部病灶控制之間，至今尚無(wú)理想的治療模式。文獻(xiàn)報(bào)道，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生后新生腫瘤血管缺乏正常的生理結(jié)構(gòu)，以缺乏生理功能的血管為基質(zhì)形成的血腦屏障是不完整的，從而為化療藥物開(kāi)辟了通道，藥物能夠滲透至腦內(nèi)發(fā)揮治療作用〔4〕。化療對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效報(bào)道不一〔5，6〕。本研究回顧性分析培美曲塞聯(lián)合順鉑并同步或序貫?zāi)X放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的近期療效，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)經(jīng)組織學(xué)或病理學(xué)證實(shí)為NSCLC的患者;(2)入組時(shí)MRI或CT顯示有顱內(nèi)占位性病灶;(3)具有可評(píng)價(jià)病灶;(4)一般狀況評(píng)分(ECOG)0～2分;(5)預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月;(6)年齡18～70歲;(7)未經(jīng)抗腫瘤治療，或既往經(jīng)手術(shù)、化療、放療和生物治療后4 w以上而出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移者;(8)治療前血常規(guī)以及肝腎功能基本正常;(9)患者自愿接受治療，并于治療前簽署放化療同意書(shū)。

1.2 對(duì)象 2005年1月至2010年1月共有46例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者入組，男26例(56.5%)，女20例(43.5%);年齡35～70歲，中位年齡54歲;腺癌43例(93.5%)，肺泡細(xì)胞癌2例(4.3%)，腺鱗癌混合型1例(2.2%);不吸煙18例(39.1%)，吸煙28例(60.9%);初診時(shí)即發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移35例(76.1%)，治療中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移11例(23.9%);單發(fā)腦轉(zhuǎn)移12例(26.1%)，多發(fā)腦轉(zhuǎn)移34例(73.9%)。同步組23例，年齡38～70歲，中位年齡49.5歲;序貫組23例，年齡39～69歲，中位年齡5l歲。同步組和序貫組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)。見(jiàn)表1。

1.3 治療方法 所有患者均采用培美曲塞(500 mg/m2，d1)聯(lián)合順鉑(40mg/m2，d1～3)21 d為1個(gè)療程，全身化療4個(gè)周期。首次化療前7天肌注維生素B12 1 000 μg，并每天口服葉酸400 μg。培美曲賽給藥前1 d、當(dāng)天、后1 d口服地塞米松9 mg。同步組全身化療同步腦放療;序貫組有中樞神經(jīng)癥狀的患者先行腦放療再行全身化療，無(wú)中樞神經(jīng)癥狀的患者先行全身化療再行腦放療。腦放療前再行腦MRI，若腦內(nèi)轉(zhuǎn)移灶完全緩解(CR)，取消腦放療計(jì)劃。腦放療采用6 MV-X線行90°及270°兩野水平對(duì)穿照射全腦照射(WBRT)，全腦劑量30～40 Gy，分割劑量2 Gy/次，5次/w，共3～4 w。全腦放療后對(duì)轉(zhuǎn)移病灶局部加量，照射范圍包括轉(zhuǎn)移灶周?chē)?～1.5 cm，采取6 MV-X線局部加量6～10 Gy，分割劑量同前。轉(zhuǎn)移灶總量36～50 Gy。治療過(guò)程中，根據(jù)具體需要給予 20%甘露醇250 ml加5～10 mg地塞米松脫水抗炎治療。所有患者疾病進(jìn)展后均進(jìn)行解救治療，如化療、分子靶向治療，或者給予最佳支持治療等。

1.4 療效和毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 采用1981年世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/可評(píng)價(jià)病例數(shù)×100%。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)是指自患者入組治療首日起至疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間間隔(以發(fā)生在先的事件計(jì)算)。總生存期(OS)是指自患者入組治療日起至因任何原因?qū)е碌乃劳鋈?。毒副反?yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(NCICTC 2.0版)評(píng)價(jià)。

1.5 隨訪 采用回院復(fù)查、電話和信函的方式進(jìn)行隨訪，隨訪至2011年11月1日，中位隨訪時(shí)間11個(gè)月，隨訪率88.4%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。兩組數(shù)據(jù)組間差異用t檢驗(yàn)或Fisher精確概率法比較，生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier法，組間生存率比較采用Log rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況 序貫組23例患者全部完成治療計(jì)劃;同步組有22例患者完成治療計(jì)劃，1例患者因1個(gè)周期化療后無(wú)法耐受化療而行WBRT，未行療效評(píng)價(jià)。同步組有3例腦轉(zhuǎn)移≥2個(gè)的患者，序貫組有7例腦轉(zhuǎn)移≥2個(gè)的患者，在行全腦放療后因病灶較局限追加劑量10～16 Gy或行適形放療，劑量16～20 Gy/4～5次，經(jīng)檢驗(yàn)兩組均衡(P＞0.05)。

2.2 全組療效情況 全組PR 11例，SD 19例，PD 15例，總體ORR為24.4%。全組腦轉(zhuǎn)移灶CR 4例，PR 11例，SD 22例，PD 8例，ORR為33.3%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)。全組中位PFS為3.67個(gè)月，MST為16.7個(gè)月，1年和2年總生存率分別為56%和25.4%。

2.3 同步組和序貫組的療效比較 見(jiàn)圖1，表2。同步組和序貫組全身病灶、腦轉(zhuǎn)移灶的ORR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)。同步組和序貫組中位PFS分別為4個(gè)月和5個(gè)月，MST分別為17個(gè)月和14個(gè)月，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.397)。同步組和序貫組的1年生存率分別為56.7%和50.8%(P=0.401)，2年生存率分別為38.4%和20.1%，同步組明顯優(yōu)于序貫組(P=0.009)。

2.4 毒副反應(yīng) 主要毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性、惡心、嘔吐和脫發(fā)，多為I～Ⅱ度。經(jīng)對(duì)癥處理，患者均恢復(fù)正常。同步組和序貫組白細(xì)胞減少的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029);而血紅蛋白減少和血小板減少的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表2 同步組和序貫組的近期療效比較(n)

表3 兩組患者的血液學(xué)毒副反應(yīng)〔n(%)，n=23〕

圖1 同步組和序貫組患者的生存曲線

3 討論

肺癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移多提示預(yù)后不良，且常伴有全身其他部位的轉(zhuǎn)移，如骨、肝轉(zhuǎn)移、腎上腺等，所以局部治療聯(lián)合全身治療既可提高顱內(nèi)腫瘤的控制率還能改善全身癥狀〔7，8〕。全腦放射治療(WBRT)為腦轉(zhuǎn)移的一線治療方法，尤其對(duì)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤及有中樞神經(jīng)癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，WBRT是有效的姑息治療手段，可通過(guò)提高靶區(qū)劑量和(或)減少靶區(qū)周?chē)＝M織的受量來(lái)提高腫瘤的局部控制率，能明顯改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，化療對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者具有一定的療效〔1，6〕，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的反應(yīng)率為 35%～50%〔9〕。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶反應(yīng)率明顯高于全身病灶，這與本研究的結(jié)果一致。培美曲賽為新一代的抗代謝藥，通過(guò)阻斷嘌呤和嘧啶合成酶使細(xì)胞分裂停止在S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，因較好的治療效果和較小的副反應(yīng)已被確定為晚期NSCLC(非鱗癌)的標(biāo)準(zhǔn)用藥之一。研究已證實(shí)，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，腦轉(zhuǎn)移灶局部的血腦屏障已被打開(kāi)，但全身化療后到達(dá)腦轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的化療藥物濃度不詳，化療對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療作用尚未完全確定，所以單純?nèi)砘熑杂衅渚窒扌?。?duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，全身化療與WBRT之間的最佳聯(lián)合治療模式尚不明確?？偨Y(jié)近年來(lái)關(guān)于全身化療聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的研究，結(jié)果顯示，治療腦轉(zhuǎn)移的ORR為29%～78.5%，MST為4.4～11.3個(gè)月，1年生存率為40%左右〔10～12〕。Kim 等〔10〕研究結(jié)果顯示，WBRT 序貫全身化療組的MST為58.1 w，較單純WBRT組(19 w)明顯延長(zhǎng)(P＜0.001)。另一項(xiàng)回顧性研究顯示，初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者腦放療后行全身化療，MST為7個(gè)月，1年生存率為23%〔11〕。以上研究結(jié)果均提示，單純WBRT的療效不如全身化療聯(lián)合WBRT。本研究結(jié)果提示全身化療聯(lián)合腦放療可延長(zhǎng)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存。本組的生存期較文獻(xiàn)報(bào)道明顯延長(zhǎng)，其原因可能與我們對(duì)部分患者采用了全身化療同步腦放療有關(guān)，而上述文獻(xiàn)報(bào)道的WBRT與全身化療聯(lián)合的方式為WBRT序貫全身化療。提示同步組治療腦轉(zhuǎn)移灶的ORR優(yōu)于序貫組，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量不足有關(guān)。因此，本研究結(jié)果支持采用全身化療同步腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者。

在本研究中，與序貫組比較，同步組患者的耐受性更佳，分析其原因，可能是同步組的肺原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移灶同時(shí)受到控制，患者的一般情況迅速改善，導(dǎo)致對(duì)治療的耐受性提高?？傊?，本研究結(jié)果表明，全身化療聯(lián)合同步腦放療能明顯改善NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的2年生存率，這對(duì)晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者不失為一種較好的治療模式。

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