黃文平 趙祖安 白玉紅 曾麗蘋

1.北京民康醫(yī)院，北京 102206；2.解放軍第二六一醫(yī)院腦三科，北京 100094

老年癡呆的精神行為癥狀（BPSD）既是癡呆癥狀中對(duì)患者和家屬生活質(zhì)量影響最突出的癥狀，又是醫(yī)學(xué)干預(yù)最有可能奏效的癥狀[1]。目前認(rèn)為，抗精神病藥是治療BPSD的主要手段之一[2]。有證據(jù)顯示使用傳統(tǒng)抗精神病藥與認(rèn)知損害增加有關(guān)[3]。Hemels等[4]報(bào)道，傳統(tǒng)抗精神病藥對(duì)BPSD的有效率最高為63.1%，且有明顯的藥物導(dǎo)致的錐體外系反應(yīng)（EPS）。目前推薦使用非典型抗精神病藥治療BPSD[5-6]。奧氮平與利培酮都屬于非典型抗精神病藥，由于不良反應(yīng)少，在臨床廣泛應(yīng)用。本研究旨在比較兩種藥物治療癡呆患者BPSD的療效和安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007～2012年在我院住院的老年癡呆患者共80例。將所有患者分為兩組，奧氮平組40例，其中男22例，女18例；阿爾茨海默?。ˋD）19例，血管性癡呆（VD）21例；年齡 50～78 歲，平均（68.53±7.38）歲，病程 2～102 個(gè)月；受教育年限 3～22年；已婚29例，離異3例，喪偶8例。利培酮組40例，其中男 20例，女 20例；AD22例，VD18例；年齡 51～78歲，平均（68.63±7.14）歲；病程 1～122 個(gè)月；受教育年限 3～22 年；已婚31例，離異2例，喪偶7例。兩組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 分組方法 入選病例均符合CCMD-3[7]AD或VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在明顯的BPSD，阿爾茨海默病病理行為評(píng)分表（BEHAVE-AD）[8]評(píng)分≥ 8 分，簡(jiǎn)易精神狀況檢查表（MMSE）<24分，實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)明顯異常。排除伴嚴(yán)重軀體疾病、既往有精神疾病、對(duì)奧氮平與利培酮過(guò)敏、嚴(yán)重自殺自傷傾向或以前曾用此兩種藥物療效不佳者。符合條件的患者按入院先后順序依次編號(hào)，單號(hào)入奧氮平組，雙號(hào)入利培酮組。本研究獲北京民康醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)及患者監(jiān)護(hù)人簽署的知情同意書。

1.2.2 給藥方法 原使用抗精神病藥物的患者經(jīng)兩周清洗期后入組。奧氮平（商品名：歐蘭寧，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司）起始劑量為2.5 mg/d，根據(jù)癥狀控制情況兩周內(nèi)加至5～10 mg/d，平均（7.5±2.5）mg/d，療程為 8 周；利培酮（商品名：維思通，西安楊森制藥有限公司）起始劑量0.5 mg/d，根據(jù)癥狀控制情況兩周內(nèi)加至 1～3 mg/d，平均（2.0±0.4）mg/d，療程為8周。研究期間禁用其他抗精神病藥，出現(xiàn)EPS或心動(dòng)過(guò)速時(shí)可使用苯海索（2～4 mg）及普萘洛爾（5～10 mg），嚴(yán)重失眠者晚間可服用苯二氮卓類藥物，并予以記錄。

1.2.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)定 由2名經(jīng)過(guò)量表一致性培訓(xùn)的主治醫(yī)師，于治療第2、4、8周末分別用BEHAVE-AD評(píng)分表和治療中需處理的不良反應(yīng)量表（TESS）[9]評(píng)定療效和不良反應(yīng)。BEHAVE-AD評(píng)分表減分率以75%～100%者為痊愈，50%～74%者為顯效，25%～49%者為進(jìn)步，小于24%者為無(wú)效。顯效率=（痊愈+顯效）/總例數(shù)×100%。所有病例在治療前及治療第2周和第8周進(jìn)行常規(guī)檢查包括生命體征、體重、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、血糖、電解質(zhì)、腦電圖、心電圖。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 13.0對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩獨(dú)立樣本的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量的計(jì)量資料采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

40例患者全部完成觀察，并按規(guī)定服藥。治療第8周末奧氮平組痊愈8例，顯效12例，進(jìn)步18，無(wú)效2例，顯效率為50%；利培酮組痊愈7例，顯效11例，進(jìn)步19，無(wú)效3例，顯效率為45%。兩組間顯效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=0.200 5，P ＞ 0.05）。

2.2 兩組BEHAVE-AD評(píng)分比較

①奧氮平組和利培酮組在治療第8周結(jié)束時(shí)，BEHAVE-AD量表所有項(xiàng)目評(píng)分與治療前比較，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。奧氮平組治療第2周末總分與治療前比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.74，P＜0.01），而利培酮組治療第2周末總分與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.00，P>0.05）。兩組治療第2周末總分減分值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[奧氮平減分值（1.13±0.48）分，利培酮減分值（0.65±0.21）分，兩組比較：t=2.28，P<0.05]。 ②日夜節(jié)律紊亂項(xiàng)評(píng)分，奧氮平組治療2周末與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.16，P＜0.01），利培酮平治療2周末與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.69，P＞0.05），兩組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.73，P＜0.01）。③行為紊亂項(xiàng)評(píng)分，奧氮平治療4周末時(shí)與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.70，P<0.05），而利培酮此時(shí)點(diǎn)與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意（t=2.02，P>0.05）。 見表 1。

2.4 兩組安全性比較

治療中出現(xiàn)的13項(xiàng)不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)見表2。奧氮平組和利培酮組的不良反應(yīng)總發(fā)生例次分別為53、59例次，平均每個(gè)項(xiàng)目分別發(fā)生4.1和4.5例次，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=0.26，P>0.05）；利培酮組的EPS發(fā)生率高于奧氮平組，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異（χ2=6.65，P<0.01）。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，利培酮的EPS反應(yīng)一般在小劑量（1 mg/d）開始出現(xiàn)，表現(xiàn)為肌強(qiáng)直、震顫、靜坐不能、扭轉(zhuǎn)痙攣，而奧氮平的EPS反應(yīng)一般為輕微。兩組的不良反應(yīng)多在用藥初期出現(xiàn)，一般為輕度或中度，較少為重度，經(jīng)相應(yīng)處理后可減輕或消失。患者多可耐受上述不良反應(yīng)，較少有心血管、肝功能、腎功能影響。臨床上應(yīng)用對(duì)抗不良反應(yīng)及合并用藥僅6例，且均為利培酮組病例，4例服苯海索 2 mg/d，2例服奧沙西泮 7.5 mg，qn，治療第8周末均已經(jīng)停。見表2。

表1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)BEHAVE-AD評(píng)分比較（，分）

表1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)BEHAVE-AD評(píng)分比較（，分）

注：與同組治療前比較，＊＊P<0.01，＊P<0.05；與奧氮平組同項(xiàng)目比較，＃P<0.01

表2 兩組不良反應(yīng)的比較[n（%）]

3 討論

本研究結(jié)果顯示奧氮平對(duì)老年癡呆患者BPSD有肯定療效，顯效率為50%，稍好于利培酮（45%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果與文獻(xiàn)[10]報(bào)道的50%和40%相當(dāng)。低于國(guó)外報(bào)道的奧氮平治療老年癡呆BPSD有效率為84.2%[11]，分析可能與評(píng)價(jià)療效的標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。

本研究用BEHAVE-AD和TESS量表進(jìn)行評(píng)估，觀察奧氮平和利培酮治療老年癡呆患者BPSD的療效和不良反應(yīng)。奧氮平組和利培酮組在治療第8周結(jié)束時(shí)，BEHAVE-AD量表總分及所有項(xiàng)目評(píng)分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）提示奧氮平與利培酮在治療老年癡呆患者的BPSD時(shí)均療效明顯，尤其奧氮平組在治療第2周末時(shí)，BEHAVE-AD總分與治療前比較，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異（P＜0.01），而利培酮組治療第2周末，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但兩組治療第2周末總分減分值的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），說(shuō)明在治療早期奧氮平療效優(yōu)于利培酮。關(guān)于BEHAVE-AD量表中日夜節(jié)律紊亂和行為紊亂項(xiàng)，奧氮平分?jǐn)?shù)下降較快，提示在治療早期，奧氮平較利培酮能更有效地控制癡呆患者的行為紊亂和改善睡眠情況。原因可能與奧氮平能阻斷α1-腎上腺素受體、組胺H1受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效應(yīng)有關(guān)。有研究顯示住院治療的老年癡呆患者大多以中重度為主，精神行為癥狀以行為紊亂、攻擊行為、晝夜節(jié)律紊亂為主[12]，因此奧氮平相對(duì)于利培酮在用藥早期能更快地控制住院老年癡呆患者的BPSD癥狀。

在安全性方面，利培酮引起的EPS為30.0%，奧氮平為7.5%，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。分析可能是因奧氮平對(duì)M1受體親和力較利培酮強(qiáng)，強(qiáng)M1受體拮抗作用可能是奧氮平引起EPS少的附加因素[13]。利培酮組在便秘、失眠、興奮激越、肢體水腫、癲癇發(fā)作和直立性低血壓等不良反應(yīng)比例上較奧氮平組高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；奧氮平組在嗜睡、體重增加、血糖異常和心電圖異常等不良反應(yīng)比例上較利培酮組高，但差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

在藥物不良反應(yīng)處理及合并用藥方面，奧氮平不良反應(yīng)癥狀輕微、能耐受、無(wú)需用藥處理；利培酮組因EPS癥狀明顯難以耐受及夜晚興奮不眠、看護(hù)困難，有4例服用抗膽堿能藥，2例服用苯二氮類藥物。

綜上所述，奧氮平較利培酮在治療老年癡呆的BPSD癥狀更安全，起效快，更適用于伴有BPSD的老年癡呆患者，值得推廣。但本研究存在一定的局限性，如樣本量較小、非雙盲設(shè)計(jì)等，可能造成本研究結(jié)果偏倚，有待進(jìn)一步改進(jìn)。

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