黃大雄 徐桂華

湖北省浠水縣人民醫(yī)院一內(nèi)科，湖北 浠水 438200

糖尿病腎病是2型糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)病之一，也是導(dǎo)致慢性腎功能不全的主要原發(fā)病之一，是糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病腎病一旦進展到中晚期，在臨床上對病程進展往往無有效的控制措施，因此早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)糖尿病性腎損傷對改善糖尿病腎病患者的預(yù)后和生活質(zhì)量有重要意義。腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）是公認(rèn)的反映腎功能的指標(biāo)，臨床上通常以血清肌酐和內(nèi)生肌酐清除率來計算腎小球濾過率，但目前的研究表明其早期預(yù)測性仍較差。新近的研究表明，同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）與2型糖尿病血管病變有密切的關(guān)系[1]，而胱抑素C（Cystatin C，Cys C）也被認(rèn)為是一個新的糖尿病并發(fā)癥的獨立的危險因素[2]。本研究旨在探討同型半胱氨酸聯(lián)合胱抑素C在2型糖尿病腎病早期診斷中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月～2010年12月在我院腎內(nèi)科住院治療的110例疑診為2型糖尿病腎病的患者，其中，男60例，女50例；年齡43～85歲，平均60.1歲。

1.2 診斷與排除標(biāo)準(zhǔn)

2型糖尿病腎病的診斷參照WHO1999年制定的糖尿病診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，上述所有患者的隨機血糖、空腹血糖和口服葡萄糖耐量實驗均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病腎病以24 h尿微量白蛋白排泄率 （urinary albumin excretion rate，UAER）為標(biāo)準(zhǔn)，UAER＜30 mg/24 h 為正常，UAER 30～300 mg/24 h 為糖尿病腎病早期，UAER＞300 mg/24 h為糖尿病腎病中晚期。腎功能分級以GFR為標(biāo)準(zhǔn)，GFR＞80 mL/min為腎功能正常，GFR 50～80 mL/min 為腎功能不全代償，GFR＜50 mL/min 為腎功能不全失代償。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重感染、酮癥酸中毒、高滲性酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥，白血病、甲狀腺疾病、心功能不全、腎臟原發(fā)性疾病、肝功能不全、腫瘤、銀屑病及6個月內(nèi)有腎毒性藥物使用史者。

1.3 檢測方法

①UAER檢測：患者留取當(dāng)日晨起時至次日24 h內(nèi)的全部尿液，混勻后取50 mL尿液送檢，檢測方法為放免法。②腎功能檢測：采用單光子發(fā)射型電子計算機斷層掃描（single photon emission computerized tomography，SPECT）進行腎動態(tài)顯像，此被認(rèn)為是檢測GFR的“金標(biāo)準(zhǔn)”[3]。③血液采集：均在禁食12 h后晨起時空腹采靜脈血，EDTA抗凝，4 h時內(nèi)檢測完畢。④Hcy檢測：采用美國雅培公司生產(chǎn)的AXYSM全自動化學(xué)發(fā)光酶免疫分析儀及配套試劑，檢測方法為熒光偏振光免疫法，參考值范圍為5～15μmol/L。⑤Cys C檢測：采用美國德靈公司生產(chǎn)的BNⅡ特種蛋白檢測儀，檢測方法為免疫透射比濁法，參考值范圍為0.60～1.25 mg/L。⑥血肌酐（serum creatinine，Scr）和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）檢測：采用奧林巴斯公司生產(chǎn)的AU 2700全自動生化分析儀，相關(guān)試劑由日本第一化工公司提供。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 10.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，正態(tài)分布資料之間的比較采用t檢驗和方差分析，非正態(tài)分布資料間的比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況比較

110例患者根據(jù)UAER的檢查結(jié)果分為單純糖尿病組（A組）、糖尿病腎病早期組（B組）和糖尿病腎病中晚期（C組），各組患者的基本情況如表1所示。各組患者間的性別比和年齡間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；各組患者間的病程比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），C組的患者確診糖尿病的病程最長，且與A組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展與糖尿病本身的病程有一定的相關(guān)性；各組間GFR及腎功能分級的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明在一定程度上GFR可以作為反映糖尿病腎病病情的一個重要參考指標(biāo)。

表1 各組患者的一般情況比較（）

表1 各組患者的一般情況比較（）

注：與A組比較，*P ＜0.05；與B組比較，#P＜0.05

組別例數(shù) 平均年齡（歲）性別（例）男 女平均病程（年）GFR（mL/min）腎功能分級（例）正常 代償 失代償A組390 B組C組39 38 33 21 18 17 18 20 16 61.3±4.8 58.5±6.3 61.7±5.0 7.8±2.1 12.7±2.5*15.5±2.3*#96.2±11.8 67.7±12.5*35.5±13.7*#20 36 3 003 0

2.2 Hcy、CysC 與 GFR、Scr、BUN 的相關(guān)性分析

各組患者的 Hcy、Cys C、GFR、Scr、BUN 如表 2 所示。 各組患者的GFR、Hcy、Cys C、Scr和BUN水平隨病情的進展均有所增高，且增高水平有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)Spearman相關(guān)分析顯示，Cys C與 GFR、Scr、BUN的相關(guān)系數(shù)分別為 r=-0.770、0.846、0.701 （P ＜ 0.05），Hcy 與 GFR、Scr、BUN 的相關(guān)系數(shù)分別為-0.746、0.902、0.745 （P ＜ 0.05），而GFR 與 Scr、BUN 的相關(guān)系數(shù)分別為-0.688、0.372（P ＜ 0.05），其結(jié)果顯示Hcy和Cys C與糖尿病腎病的進展有更為明顯的相關(guān)性。

表2 各組患者 Hcy、Cys C、GFR、Scr、BUN 水平（）

表2 各組患者 Hcy、Cys C、GFR、Scr、BUN 水平（）

注：與A組比較，*P＜0.05；與B組比較，#P＜0.05

組別例數(shù) GFR（mL/min）Hcy（μmol/L）Cys C（mg/L）Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）A組B組C組39 38 33 96.2±11.8 67.7±12.5*35.5±13.7*#10.97±3.95 13.38±4.94*16.41±5.98*#0.69±0.19 1.21±0.54*2.93±0.61*#74.40±17.33 88.41±23.71*139.1±32.65*#5.11±1.44 5.73±1.83 9.33±3.29*#

2.3 Hcy、Cys C 診斷價值

根據(jù)患者Hcy和Cys C的結(jié)果，以Hcy≥15μmol/L和Cys C≥1.25 mg/L為陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)，其結(jié)果如表3所示。Hcy診斷糖尿病腎病的靈敏度為87.32%，特異度為94.82%，約登指數(shù)為0.8214，陽性似然比為18.97，陰性似然比為 0.15，符合率為90.00%，陽性預(yù)測值為96.88%，陰性預(yù)測值為80.43%。Cys C診斷糖尿病腎病的靈敏度為90.14%，特異度為100.00%，約登指數(shù)為0.901 4，陽性似然比為3.71，陰性似然比為0.134，符合率為93.64%，陽性預(yù)測值為100.00%，陰性預(yù)測值為84.78%。

表3 Hcy、CysC診斷價值（例）

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，也是腎內(nèi)科的常見病之一。長期血糖水平控制不良是導(dǎo)致糖尿病進展、發(fā)生腎損傷等并發(fā)癥的重要因素，2型糖尿病中有20.5%的患者并發(fā)腎病，5%～10%的患者最終死于糖尿病腎病引起的腎功能衰竭[4]。糖尿病腎病的發(fā)生與糖尿病性微血管病變有較大的關(guān)系，近年來的研究發(fā)現(xiàn)其與血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，也與血小板聚集、間質(zhì)增生和膠原合成增加有一定關(guān)系[5]。

以往的臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)糖尿病患者發(fā)現(xiàn)Scr和BUN輕度增高時，其腎臟的儲備功能已經(jīng)基本喪失，腎功能代償已達(dá)極限，其中較多患者將會在短時間內(nèi)進展入腎功能失代償期，并逐漸發(fā)展為尿毒癥，這一過程一旦開始幾乎是不能逆轉(zhuǎn)的，故及早地發(fā)現(xiàn)并干預(yù)糖尿病性腎病對改善糖尿病腎病患者的預(yù)后、延長患者生命有重要意義。

傳統(tǒng)上用來反應(yīng)腎功能的指標(biāo)是Scr和BUN。Scr是體內(nèi)肌酸分解代謝的產(chǎn)物，絕大多數(shù)由腎濾過排除體外，當(dāng)GFR下降時其在血液中的濃度會有所上升，但在腎損傷的早期階段，由于腎臟本身的儲備功能和代償能力，Scr的改變有時不很明顯。同時，Scr受多種因素的影響，如腎小管分泌、患者本身肌肉水平、肉類攝入量、機體代謝水平等[6]。BUN是人體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝的主要終產(chǎn)物，和Scr一樣在腎損傷發(fā)生早期其也可在正常范圍，且其影響因素更多，如腎炎、腎盂腎炎、心功能不全、休克、出血等。本研究也反映出在糖尿病腎病早期，Scr和BUN的改變不甚明顯，尤其是BUN的改變與正常組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。因此Scr和BUN作為糖尿病腎病的早期指標(biāo)其靈敏性、可靠性均有所欠缺。

GFR是反映腎功能的最直接的指標(biāo)，在腎損傷發(fā)生早期即可改變。目前常用的方法有血肌酐消除率換算或者通過SPECT直接測定，其中后者是最為準(zhǔn)確的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但需要特殊設(shè)備和核素藥物、價格較貴、操作繁瑣，不適合作為糖尿病腎病的早期篩查指標(biāo)在臨床上廣泛推廣。目前國內(nèi)外通常以UAER，持續(xù)的微量白蛋白尿是腎小球功能早期損傷的敏感指標(biāo)，而且可以作為預(yù)測糖尿病腎病進展和預(yù)后的指標(biāo)之一，但測定需收集24 h尿液、過程較為繁瑣且變化較大，受體位、蛋白攝入量、運動、尿路感染、心衰、月經(jīng)等因素的影響，檢測方法本身靈敏性較低、對非反應(yīng)性白蛋白檢測能力不足[7]。

Hcy是一種與血管損傷反應(yīng)相關(guān)的氨基酸，大量的研究表明Hcy與動脈粥樣硬化和糖尿病性腎損傷有相關(guān)性，高Hcy血癥可以作為一種內(nèi)源性致病因素，其可以通過直接的細(xì)胞毒性、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和協(xié)同糖基化終末產(chǎn)物等途徑損傷血管內(nèi)皮，在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮了一定的作用[5，8-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，Hcy與患者糖尿病腎病的進展程度有顯著的相關(guān)性，且與Scr和BUN的變化相比更為明顯，其靈敏度為87.32%，特異度為94.82%，陽性預(yù)測值為96.88%，陰性預(yù)測值為80.43%，早期診斷的價值較高。

Cys C是一個相對分子質(zhì)量為13 kD的小分子蛋白質(zhì)，為γ-球蛋白的組分之一，它在人體絕大多數(shù)有核細(xì)胞中表達(dá)較為恒定，其生成不受年齡、性別、炎癥、腫瘤、內(nèi)分泌、肌肉量、肉類攝入量等病理和生理狀態(tài)的影響[7，10]，又因其唯一被腎小球濾過而不被腎小管重吸收或分泌，被視為一種新的、較為理想的反映腎小球濾過功能的物質(zhì)，其血清濃度可以準(zhǔn)確地反映GFR[11]。本研究表明，Cys C與糖尿病患者的GFR相關(guān)系數(shù)為-0.770（P ＜ 0.05），較 Hcy、Scr和 BUN 均強，并發(fā)現(xiàn)作為糖尿病腎病的診斷試驗，其靈敏度為90.14%，特異度為100.00%，陽性預(yù)測值為100.00%，陰性預(yù)測值為84.78%，說明其具有很高的陽性診斷價值。

綜上所述，Hcy和Cys C聯(lián)合應(yīng)用可以作為糖尿病腎病早期篩查的指標(biāo)在臨床上廣泛推廣應(yīng)用。

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