李 晨 夏紹友 張 勇

解放軍總醫(yī)院普通外科，北京 100853

胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床罕見，惡性程度高，預(yù)后差，即使手術(shù)聯(lián)合化療，仍有90%以上的患者5年內(nèi)死于腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[1]，早期診斷十分困難。本研究通過進行手術(shù)前、后診斷結(jié)果比較，分析胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌早期診斷的病理學(xué)基礎(chǔ)，尋找早期診斷的方法并探討有效的治療策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇1993年1月～2011年5月在我院普外科住院并行手術(shù)治療的胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者51例，其中，男40例，女11例，診斷時年齡為36～82歲，平均62.8歲。

1.2 方法

以胃鏡、手術(shù)探查、病理檢查、免疫組化結(jié)果為診斷依據(jù)進行綜合判斷。術(shù)前常規(guī)行上消化道X線鋇餐造影檢查，確定腫瘤大小、部位和范圍。免疫組化法檢測嗜鉻粒蛋白（chromogranin A，CGA）、突觸素（synaptophysin，SYN）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuro specific enoclase，NSE）、Ki-67 和CD56 水平[2]。

1.3 診斷標準

1.3.1 胃鏡診斷標準 根據(jù)1962年日本內(nèi)鏡學(xué)會的早期胃癌的分型標準，將早期胃癌分為Ⅲ型：Ⅰ型為隆起型，Ⅱ型為表淺型，其中，又分為3個亞型，分別為Ⅱa型（表面隆起型）、Ⅱb型（表面平坦型）和Ⅱc型（表面凹陷型），Ⅲ型為潰瘍型。進展期胃癌內(nèi)鏡下分型沿用Borrmann分類法 （1923年）：BorrmannⅠ型為結(jié)節(jié)或息肉型，BorrmannⅡ型為非浸潤潰瘍型，BorrmannⅢ型為浸潤潰瘍型，BorrmannⅣ型為彌漫浸潤型。

1.3.2 腫瘤分期 腫瘤分期按照Rindi等[2]推薦的胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌分期標準。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前診斷情況

本組51例患者，31例術(shù)前經(jīng)胃鏡、病理學(xué)診斷為胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌；術(shù)前診斷為鱗癌11例，腺癌9例。

2.2 術(shù)中探查情況

術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)，病變部位位于賁門32例，胃竇10例，胃體9例。病灶大體形態(tài)顯示，隆起型10例，潰瘍型27例，浸潤潰瘍型14例。測量腫瘤大小顯示，腫瘤最小為1.5 cm 1例，最大為15 cm 1例，腫瘤直徑＞6.8 cm 32例，≤6.8 cm 19例。探查51例患者總淋巴結(jié)數(shù)目573個，其中，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目173個。本組51例患者中神經(jīng)浸潤36例（70.6%），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移40例 （78.4%）， 脈管轉(zhuǎn)移18例 （35.3%）， 遠處轉(zhuǎn)移9例（17.6%）。51例患者均行手術(shù)治療，采用根治術(shù)46例，姑息術(shù)5例。7例（13.7%）行遠端胃切除，32例（62.7%）行近端胃切除，12例（23.5%）行全胃切除。

2.3 術(shù)后病理診斷及免疫組化結(jié)果

術(shù)后病理診斷顯示，腫瘤發(fā)生部位以近端為多，占62%（32/51），診斷時多為進展期，占 64.7%（33/51），伴有局部淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移；鏡下觀察腫瘤細胞體積較小，胞質(zhì)稀少，排列呈巢狀，多伴有壞死，腫瘤細胞增值活躍。免疫組化結(jié)果顯示，NSE陽性41例，陽性率為80.4%；SYN陽性36例，陽性率為70.6%；CGA陽性 25例，陽性率為49.0%；CD56陽性 26例，陽性率為51.0%；Ki-67陽性 27例，陽性率為52.9%。

2.4 腫瘤生物學(xué)特性

2.4.1 腫瘤大小與轉(zhuǎn)移的相關(guān)性 根據(jù)腫瘤大小將患者分為兩組，即腫瘤直徑＞6.8 cm組和腫瘤直徑≤6.8 cm組，兩組神經(jīng)浸潤、淋巴轉(zhuǎn)移、脈管轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05）。 見表 1。

表1 腫瘤大小與轉(zhuǎn)移情況[n（%）]

2.4.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 51例患者中有40例伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，總轉(zhuǎn)移率為78.43%。本組經(jīng)根治性切除術(shù)后累計檢查淋巴結(jié)573個，平均每例檢查淋巴結(jié)數(shù)目約14個，其中，共發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)173個，平均每例轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)約為4個。

3 討論

胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床表現(xiàn)無特異性，多數(shù)患者就診時，病變已到晚期，造成患者預(yù)后差，死亡率高。導(dǎo)致胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌早期診斷困難的原因，目前多認為是生物學(xué)行為惡性程度高，增殖活躍，常伴脈管浸潤和神經(jīng)浸潤，導(dǎo)致早期病例少見；早期臨床表現(xiàn)無特異性，與其他類型胃癌從癥狀上難以鑒別；輔助檢查B超、CT或MRI缺乏特異性；術(shù)前胃鏡檢查雖取得病理活檢能確診，但受取材不當(dāng)或標本量太小的影響，有時也難以確診。國內(nèi)文獻報道，胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌誤診率高達52.6%～82.6%[1]。本組患者術(shù)前或入院被診斷為胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌31例，診斷正確率為60%。

胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌生物學(xué)行為獨特，惡性程度高，臨床罕見，因?qū)ζ湔J識不足，導(dǎo)致早期診斷困難。深刻認識胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌病理特征，是早期診斷的基礎(chǔ)。胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌是胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，根據(jù)WHO定義和分類，胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分為3種類型：高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（類癌）、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（惡性類癌）和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（小細胞癌）。而胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌被定義為一種由高度異型、大小不等的腫瘤細胞組成的惡性上皮性腫瘤，常伴有壞死、脈管浸潤或神經(jīng)浸潤[3]。胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌作為一種獨特的病理類型，有著自身的一些臨床病理特點。本組資料顯示，51例患者就診時呈進展期病變32例（62.7%）。腫瘤無論大小，神經(jīng)浸潤、脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較高。提示胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤惡性度較高，侵襲性強，預(yù)后極差。51例患者淋巴結(jié)檢查數(shù)目為573個，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目為173個。說明該腫瘤容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移速度快。

術(shù)前胃鏡檢查是早期診斷胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的重要手段。胃鏡檢查陽性率低，源于胃鏡活檢組織取材小且腫瘤組織常有異質(zhì)性，鏡下形態(tài)和低分化腺癌或惡性淋巴瘤等有時難于區(qū)分，易被誤診[4]。為提高早期胃鏡檢查的準確率，對臨床懷疑胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的患者，取活檢標本時需注意標本量要足夠大，深度要達到黏膜肌層；取材時，應(yīng)避開出血及壞死部位[5]，確保用做活檢的標本取得準，取得夠，取得巧。

腫瘤標記物檢測在胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的早期診斷中具有重要價值，現(xiàn)在臨床常應(yīng)用標記物有SYN、NSE、CGA、Ki-67或CD56等。其中，血清CGA檢查可能對胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷有重要意義。研究表明，60%～80%的胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中血清CGA水平高于正常，而CGA恰恰是神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中分泌顆粒所釋放的代表其分泌特征的物質(zhì)[6]。 本組資料顯示，NSE、SYN、CGA、CD56、Ki-67的免疫組化檢查陽性率分別為80.4%（41/51）、70.6%（36/51）、49.0%（25/51）、51.0%（26/51）、52.9%（27/51）。 聯(lián)合檢測多種內(nèi)分泌標記物，有助于增加檢查敏感性，減少漏診，但是腎功能不全、慢性胃炎以及服用質(zhì)子泵抑制劑的患者血清CGA亦會增高[7]，應(yīng)注意臨床鑒別。同時應(yīng)指出，胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌與胃高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌在治療和預(yù)后等方面均不同，臨床應(yīng)注意區(qū)別。近年有報道，血清5-羥色胺及24 h尿5-羥吲哚乙酸對診斷神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）的特異度為90%～100%，但其靈敏度僅為 65%～70%[8]。

影像學(xué)檢查可作為胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌早期診斷的常規(guī)檢查。CT對直徑大于3 cm的腫瘤檢出率為100%。MRI可檢出50%的原發(fā)腫瘤和80%的轉(zhuǎn)移性腫瘤[9]。生長抑素受體核素顯影是診斷NEC既敏感又特異的顯像方法，可定性及定位診斷消化系統(tǒng)NEC，也能發(fā)現(xiàn)其他方法無法檢出的病灶和轉(zhuǎn)移灶，對腫瘤直徑大于1 cm者，其敏感度為80%～90%，對遠處轉(zhuǎn)移病灶的檢出敏感度可達96%。近年發(fā)展起來的PET-CT對NEC的定位、定性診斷也有重要診斷意義[10]。但影像學(xué)檢查對于早期病變的確認以及病變性質(zhì)的確定，仍有待進一步研究。

胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的各種輔助檢查手段單一應(yīng)用時，特異性差，敏感性低，很難為臨床提供確切的診斷依據(jù)，導(dǎo)致術(shù)前診斷十分困難。目前胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的最終確診，還是主要依靠術(shù)中探查及術(shù)后病理診斷，但這時絕大多數(shù)患者病變已處進展期或晚期，難以根治。根治性切除可能提高患者的生存率，表明早期診斷是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。

有文獻報道，近50年來胃類癌的發(fā)病率呈上升趨勢，在胃惡性腫瘤中的比率由0.4%上升到1.8%，在胃腸道類瘤中的比例由2.4%增加到8.7%[11]。隨著人們對胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌獨特生物學(xué)行為的認識和理解，隨著內(nèi)鏡篩查、超聲影像、生長抑素閃爍顯像法和其他影像技術(shù)的應(yīng)用，有望提高胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的檢出率[12-13]，但目前胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌早期診斷和早期治療還需進一步研究和探索。

[1]董銳增.23例胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床病理特點和預(yù)后分析[J].中華胃腸外科雜志，2010，13（8）：583-586.

[2]Rindi G，Kloppel G，Alhman H，et al.TNM staging of foregut（neuro）endocrine tumors：a consensus ptoposal including a grading system[J].Virchows Arch，2006，449（4）：395-401.

[3]Solcia E，Klopel G，Sobin LH.Histological typing of endocrine tumors[M].2nd ed.Berlin：Springer，2000：61-63.

[4]Kusayanagi S，Konishi K，Miyasaka N，et al.Primary small cell carcinoma of the stomach[J].J Gastroenterol Hepatol，2003，18（6）：743-747.

[5]陳曉宇.胃鏡活組織檢查和內(nèi)鏡下黏膜切除標本的病理檢查規(guī)范[J].內(nèi)科理論與實踐，2010，5（3）：251-254.

[6]Taupenot L，Harper KL，O'Connor DT.The chromogranin-secretogranin family[J].N Engl J Med，2003，348（12）：1134-1149.

[7]Peracchi M，Gebbia C，Basilisco G，et al.Plasma chromogranin A in patients with autoimmune chronic atrophic gastritis，enterochromaffin-like cell lesions and gastric carcinoida[J].Eur J Endocrinol，2005，152（3）：443-448.

[8]Ramage JK，Davies AH，Ardill J，et al.Guidelines for the management of gastroenteropancreatie neuroendocrine （including carcinoid） tumours[J].Gut，2005，54 （4）：l-6.

[9]Massironi S，Sciola V，Peracchi M，et al.Neuroendocrine tumors of the gastro-entero-pancreatic system [J].World J Gastroenterol，2008，14（35）：5377-5384.

[10]陳創(chuàng)奇.38例消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床診療分析[J].中華胃腸外科雜志，2010，13（8）：587-589.

[11]Borch K，Ahren B，Ahlman H，et al.Gastric carcinoids：biologic behavior and prognosis after differentiated treatment in relation to type[J].Ann Surg，2005，242：64-73.

[12]Binstock AJ，Johnson CD，Stephens DH，et al.Carcinoid tumors of the stomach：aclinicalandradiographicstudy[J].AmJRoentgenol，2001，176：947-951.

[13]Modlin IM，Lye KD，Kidd MA.5-decade analysis of 13，715 carcinoid tumors[J].Cancer，2003，97：934-959.