田艷平，朱 燕

(北京航天總醫(yī)院藥劑科，北京 100076)

雙膦酸鹽是人工合成的一類焦膦酸類似物，主要用于治療骨質(zhì)疏松癥、變形性骨炎和惡性腫瘤引起的高鈣血癥和骨痛癥等。第一個雙膦酸鹽類藥物依替膦酸鈉，早在20世紀(jì)70年代已應(yīng)用于臨床，被收載入《美國藥典》和《Martindale Extra Pharmacopia》[1]。目前常用雙膦酸鹽類藥物按藥效學(xué)可分為3代，第1代包括依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉，第2代包括帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉，第3代包括伊班膦酸鈉、替魯膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鈉。隨著雙膦酸鹽類藥物的廣泛應(yīng)用，臨床報道的藥品不良反應(yīng)(ADR)也不斷增多，其安全性也受到關(guān)注?，F(xiàn)將國內(nèi)1994年1月至2011年3月，公開發(fā)表的30例有關(guān)雙膦酸鹽藥品不良反應(yīng)報道進行分析，以利臨床合理用藥時參考。

1 資料與方法

以“膦酸”“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞，通過檢索《中國知識資源總庫》、萬方數(shù)據(jù)庫等，收集1994年1月至2011年3月所有雙膦酸鹽的藥品不良反應(yīng)文獻報道，其中有關(guān)雙膦酸鹽致藥品不良反應(yīng)的報道25篇，剔除綜述等非病例和重復(fù)病例報道，入選文獻19篇，共30個病例。對收集的病例按患者的性別、年齡、原發(fā)病，藥品名稱、給藥途徑，藥品不良反應(yīng)發(fā)生時間、累及器官或系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等，進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者情況

性別和年齡:30例患者中，男13例(占43.33%)，女17例(56.67%);年齡以51歲以上年者居多，占83.33%。詳見表1。

表1 發(fā)生藥品不良反應(yīng)患者的性別與年齡分布

原發(fā)病:30例患者中，主要原發(fā)病包括骨質(zhì)疏松13例(43.33%)，腰痛及腰腿痛5例(16.67%);多發(fā)性骨盆瘤3例，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移3例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2例，甲狀旁腺瘤1例，甲狀腺瘤骨轉(zhuǎn)移1例，原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移1例，外傷致骨折1例。

2.2 不良反應(yīng)情況

藥品及給藥途徑:涉及的藥品共6種，阿侖膦酸鈉引起的最多，為16例，占53.33%;其次為帕米膦酸二鈉，共5例，占16.67%。給藥途徑為靜脈滴注13例，占43.33%，口服藥物17例，占56.67%。詳見表 2。

表2 涉及藥品種類和給藥途徑分布

發(fā)生時間:在用藥過程中、用藥后均有可能出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，發(fā)生時間最快為用藥開始后30 min，最遲為連續(xù)用藥至90 d后。

表3 藥品不良反應(yīng)發(fā)生時間分布

累及器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn):雙膦酸鹽類藥物致藥品不良反應(yīng)可累及多個器官或系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)也不同。主要表現(xiàn)為骨骼肌肉的損害，包括骨痛及肌肉疼痛?；颊叱霈F(xiàn)劇烈骨痛，并出現(xiàn)全身乏力的臨床癥狀。肌肉疼痛者先由局部的肌肉疼痛，最后發(fā)展到全身多部位的肌肉疼痛，嚴(yán)重者出現(xiàn)兩手手指發(fā)僵。消化系統(tǒng)損害的病例中，最嚴(yán)重的出現(xiàn)食道糜爛。發(fā)燒及對眼睛損害的病例也占有一定的比例。詳見表4。

表4 藥品不良反應(yīng)累及器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

轉(zhuǎn)歸:30例病例中，1例患者因使用唑來膦酸后導(dǎo)致腎衰竭，最后死亡;17例通過對癥處理后，逐漸好轉(zhuǎn);12例停藥后不良反應(yīng)逐漸消失。

3 討論

由表1可見，男性和女性患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的比例接近，說明雙膦酸鹽致不良反應(yīng)無明顯的性別差異。從年齡分布看，51歲以上年齡段病例最多(占83.33%)，這說明中老年患者使用雙膦酸鹽后更易出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此應(yīng)加強不良反應(yīng)監(jiān)測。

由表2可見，引起藥品不良反應(yīng)最多的是阿侖膦酸鈉，其次為帕米膦酸二鈉。阿侖膦酸鈉主要通過降低成熟破骨細(xì)胞溶酶體酶的釋放，干擾其骨吸收作用[2]。阿侖膦酸鈉片是一類治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥、男性骨質(zhì)疏松癥的有效制劑，具有強烈抑制骨吸收、降低骨轉(zhuǎn)化、預(yù)防骨量丟失、增加骨量、降低骨折發(fā)生率的作用[3]。其主要的給藥方式是口服，常用的規(guī)格有70 mg/片和10 mg/片，服用后耐受性良好。為減少其不良反應(yīng)的發(fā)生，服藥應(yīng)在早餐前至少30 min，空腹以200 mL溫開水送服，并且在服藥后至少30 min之內(nèi)和早餐前，患者應(yīng)避免躺臥，以盡快將藥物送至胃部，降低對食道的刺激。由于統(tǒng)計的病例數(shù)量有限，而阿侖膦酸鈉使用比較廣泛，導(dǎo)致了其引起不良反應(yīng)統(tǒng)計比例較高。在使用阿侖膦酸鈉的過程中，正確的給藥方法和嚴(yán)密觀察患者的反應(yīng)，了解其引起的不良反應(yīng)的一些報道，這有利于預(yù)防和減少阿侖膦酸鈉不良反應(yīng)的發(fā)生。

累及器官和系統(tǒng)以骨骼肌肉系統(tǒng)占首位，其次為消化系統(tǒng)及體溫升高，還包括對眼睛和腎臟的影響等。2005年美國食品與藥物管理局(FDA)曾報道過阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉引起的骨、關(guān)節(jié)、肌肉疼痛不良反應(yīng)事例，并且在說明書中增加了“注意事項”信息，但未引起醫(yī)務(wù)人員的足夠重視。2008年1月，F(xiàn)DA再次發(fā)布雙膦酸鹽類藥物的嚴(yán)重肌肉骨骼疼痛潛在風(fēng)險警示信息[4]。2010年1月，F(xiàn)DA又發(fā)布信息，稱所有的雙膦酸鹽藥物說明書的警示部分，均會添加用于治療骨質(zhì)疏松癥時可能出現(xiàn)大腿骨的非典型骨折風(fēng)險的信息。雙膦酸鹽類藥物引起的骨骼肌肉疼痛應(yīng)與患者本身的骨性疾病或者因使用其他藥物引起的疼痛區(qū)分，應(yīng)考慮患者用藥的時間與骨骼肌肉疼痛的相關(guān)性。在統(tǒng)計的病例中，輕度疼痛者通過停藥處理后疼痛逐漸消失，較嚴(yán)重者停藥后癥狀有所緩解，疼痛嚴(yán)重的患者需要采取對癥處理。在本次統(tǒng)計中，涉及到的相關(guān)藥品主要有阿侖膦酸鈉、帕米膦酸二鈉、唑來膦酸，因此在使用這幾種藥品時，若出現(xiàn)與骨骼肌肉相關(guān)的疼痛時，應(yīng)引起重視。

消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)也成為國際上對雙膦酸鹽類藥物的重點關(guān)注事件，其中食道癌為消化系統(tǒng)中出現(xiàn)的最嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究表明，雙膦酸鹽的胃腸道不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性，而且依賴于非溶解的雙膦酸鹽與食管黏膜的接觸時間[5]。在筆者收集的報道的比例中，最嚴(yán)重的是阿侖膦酸鈉引起的食道糜爛。因此，阿侖膦酸鈉不宜用于食管狹窄、遲緩不能或其他食物排空障礙的患者，對消化不良、咽下困難或其他胃腸道疾病的婦女也應(yīng)慎用。腎功能衰竭是本次統(tǒng)計中引起的最嚴(yán)重不良反應(yīng)，唑來膦酸引起腎功能衰竭最終導(dǎo)致患者死亡，說明書中禁止嚴(yán)重腎功能不全患者使用唑來膦酸。因此，給患者使用唑來膦酸之前和整個過程中，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的腎功能。

[1]黃海英.雙膦酸鹽類藥物研究及應(yīng)用進展[J].中國藥房，2002，13(4):247－248.

[2]Watts NB.Treatment of osteoporosis with bisphosphonates[J].Endocrinal Metab Clan Am，1998，27(2):419 －439.

[3]陸敬輝，張 浩，黃琪仁，等.福善美對絕經(jīng)后婦女骨密度的影響[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2005，11(1):85 －87.

[4]黃建權(quán)，傅得興，孫春華.雙膦酸鹽類藥物不良反應(yīng)及應(yīng)用評價[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2008，8(5):325－327.

[5]黃海英.雙膦酸鹽類藥物的不良反應(yīng)[J].中國藥房，2002，13(1):41－42.