賈愛(ài)華，王 榮，劉新艷，井長(zhǎng)信

(榆林市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 榆林 719000)

C－反應(yīng)蛋白(C－reactive protein，CRP)是一種經(jīng)典的炎性標(biāo)志物，近年越來(lái)越多的研究提示，血清炎性因子與糖尿病大血管并發(fā)癥相關(guān)，可能對(duì)2型糖尿病未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)有一定的價(jià)值[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，目前對(duì)于hs－CRP是否與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)還不十分清楚。本文通過(guò)測(cè)定80例不同時(shí)期的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清hs－CRP水平，分析hs－CRP與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性，并對(duì)患者主要的血液生化指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

榆林市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科2011－01～2012－12住院的2型糖尿病患者中，選擇符合2010年我國(guó)2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型標(biāo)準(zhǔn)的80例患者。男性49例，女性31例，平均年齡59.78±10.04歲，平均病程11.76±8.85年。所有病例排除感染及感染相關(guān)性疾病。所有的患者行眼底熒光造影，并進(jìn)行分期。分為無(wú)視網(wǎng)膜病變組(DR1組)，20例，平均年齡61.10±9.49歲，平均病程3.75±3.27年;非增殖型視網(wǎng)膜病變組(DR2組)，35例，平均年齡59.51±10.91歲，平均病程12.83±9.04年;增殖型視網(wǎng)膜病變組(DR3組)，25例，平均年齡59.04±9.39歲，平均病程16.68±7.31年。

1.2 方法

研究對(duì)象空腹10小時(shí)后，于次日清晨7時(shí)測(cè)血壓，體重、身高。hs－CRP測(cè)定采用免疫透射比濁法，四川邁克生物科技股份有限公司試劑盒，批內(nèi)CV≤5%，批間相對(duì)極差≤10%。并用葡萄糖氧化酶法測(cè)空腹血糖，高壓液相法測(cè)定糖化血紅蛋白。甘油三酯、膽固醇等其他生化指標(biāo)均于全自動(dòng)生化儀分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，劑量資料用表示，多組間比較用方差分析，與hs－CRP相關(guān)的單因素相關(guān)性分析用Pearson相關(guān)分析，有相關(guān)性者，進(jìn)一步用偏相關(guān)分析，剔除其他因素影響。多因素相關(guān)性分析采用多元逐步回歸分析，P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組間hs－CRP比較

方差分析提示，在年齡、性別匹配的條件下，3組間hs－CRP差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，hs－CRP隨視網(wǎng)膜病變的加重而升高。同時(shí)，提示3組間病程、舒張壓、收縮壓、HbA1C、總膽固醇、甘油三酯隨著病變的加重而升高，而高密度脂蛋白隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變的加重而降低，差別均有統(tǒng)計(jì)意義。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 hs－CRP與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性

以hs－CRP自變量，單因素Pearson相關(guān)性分析顯示，hs－CRP與BMI、舒張壓、膽固醇、糖化血紅蛋白呈正相關(guān);與高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān);與其他指標(biāo)無(wú)相關(guān)(見(jiàn)表2)。進(jìn)一步行偏相關(guān)分析，校正其他因素影響后，提示hs－CRP仍與BMI、舒張壓、膽固醇、糖化血紅蛋白呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)(見(jiàn)表3)。

表1 2型糖尿病各組hs－CRP及相關(guān)臨床指標(biāo)的比較

表2 2型糖尿病患者h(yuǎn)s－CRP與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性

表3 2型糖尿病患者h(yuǎn)s－CRP與相關(guān)指標(biāo)的偏相關(guān)性

2.3 多元逐步回歸分析

以hs－CRP為應(yīng)變量，相關(guān)指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示HbA1C，HDL－C，舒張壓對(duì) hs－CRP有顯著影響，回歸方程 =－0.067﹢0.330x1－1.743x2+0.047x3。

表4 2型糖尿病患者h(yuǎn)s－CRP與相關(guān)指標(biāo)多元逐步回歸分析

3 討論

Tillett和 Francis[2]于 1930 年首次發(fā)現(xiàn)一種能與肺炎鏈球菌細(xì)胞壁中的C－多糖發(fā)生特異性沉淀反應(yīng)的物質(zhì)，1941年被測(cè)知是一種蛋白質(zhì)，故稱為CRP。其濃度在正常人血清中很低。但在炎癥反應(yīng)的急性期、惡性腫瘤、組織損傷等患者的血漿中，hs－CRP含量千倍增加?，F(xiàn)已證實(shí)，hs－CRP是未來(lái)發(fā)生心血管事件的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)指標(biāo)，并被用于判定其預(yù)后的標(biāo)志[3，4]。

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，其病因是否有炎性因素的參與目前尚不十分清楚。關(guān)于糖尿病視網(wǎng)膜病變和hs－CRP的關(guān)系，目前尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。慢性炎癥參與糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生可能通過(guò)以下機(jī)制:高血糖促進(jìn)非酶促蛋白糖化使AGEs產(chǎn)生增多，大量晚期AGEs，AGES刺激單核細(xì)胞表達(dá)與釋放腫瘤壞死因子α(THF－α)，且隨著AGEs形成的增多而增加。THF－α升高可引起血－視網(wǎng)膜屏障的損傷，增加視網(wǎng)膜血管的通透性，刺激血管外基質(zhì)過(guò)量產(chǎn)生和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。引發(fā)眼內(nèi)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)新生血管形成，導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展。此外THF－α升高，作用于肝臟，使得 hs－CRP合成增加，hs－CRP可以激活核因子κB、激活蛋白－1、絲裂原活化蛋白激酶等多種信號(hào)途徑，上調(diào)炎性反應(yīng)，加重IR，進(jìn)一步加重病情[5]。本研究發(fā)現(xiàn)在年齡、性別匹配的條件下，DR2組和DR3組的hs－CRP水平高于DR1組。而且，隨著視網(wǎng)膜病變程度的加重，hs－CRP水平升高。提示慢性炎癥可能參與糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生、發(fā)展，是糖尿病視網(wǎng)膜病變的病因之一，但不除外病程長(zhǎng)，血壓、血糖、血脂控制不良時(shí)的協(xié)同作用。這提示我們，抗炎治療或許有利于糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療，同時(shí)可以減輕胰島素抵抗，協(xié)助控制血糖。

UKPDS已證實(shí)嚴(yán)格的血糖控制可減少糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。只要血糖超過(guò)正常水平，各種并發(fā)癥的發(fā)生并不存在血糖閾值，即高血糖的程度與并發(fā)癥的危險(xiǎn)性呈延緩性相關(guān)關(guān)系，只要血糖升高，即可發(fā)生微血管并發(fā)癥，血糖的高低只是危險(xiǎn)程度的不同而已[6]。本實(shí)驗(yàn)提示:hs－CRP與糖化血紅蛋白呈正相關(guān)，與UKPDS研究結(jié)果一致。血糖控制不佳可促進(jìn)非酶促蛋白糖化使AGEs產(chǎn)生增多，山梨醇旁路激活、炎癥介質(zhì)增多、抗氧化體系功能損害和脂質(zhì)過(guò)氧化等，而這又加重了機(jī)體的慢性炎癥反應(yīng)。因此，我們可以通過(guò)檢測(cè)hs－CRP這一炎性因子來(lái)判斷糖尿病視網(wǎng)膜病變等微血管病變的發(fā)生、發(fā)展的可能性。

流行病學(xué)資料提示高血脂于視網(wǎng)膜病變的出現(xiàn)、硬性滲出的發(fā)展相關(guān)。WESDR研究顯示糖尿病視網(wǎng)膜病變、硬性生存的嚴(yán)重程度與膽固醇升高有關(guān)。ETDRS發(fā)現(xiàn)血脂于硬性滲出的發(fā)生、發(fā)展呈正相關(guān)[7]。本研究發(fā)現(xiàn)hs－CRP與高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)，于BMI呈正相關(guān)，故提示干預(yù)肥胖和調(diào)脂治療對(duì)降低血脂以及減輕機(jī)體炎性反應(yīng)有積極意義。同時(shí)，可以對(duì)DR起到一級(jí)預(yù)防的效果。

hs－CRP與糖尿病視網(wǎng)膜病變存在的密切的聯(lián)系。干預(yù)慢性炎癥將成為治療糖尿病視網(wǎng)膜病變治療的新方向。但hs－CRP如何參與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展，以及，患者糖尿病病程長(zhǎng)、血壓、血糖、血脂控制不良時(shí)是否與hs－CRP協(xié)同參與其發(fā)展，有待于下一步的研究。

[1]Brunoff G，F(xiàn)ornengo P，Novelli G，et al.C － reactive protein and 5－year survival in type 2 diabetes:the casale monferrato study[J].Diabetes，2009，58(4):926 －933.

[2]Tillett W S，F(xiàn)rancis T.Serological reactions in pneumonia with a non －protein somatic fraction of pneumococcus[J].J Exp Med，1930，52(4):561 －571.

[3]Verit F F.High sensitive serum C －reactive protein and its relationship with other cardiovascular risk factors in normoinsulinemic polycystic ovary patients without metabolic syndrome[J].Arch Gynecol Obstet，2010，281(6):1009 －1014.

[4]Poulsen M K，Henriksen J E，Vach W，et al.Identification of asymptomatic type 2 diabetes mellituspatients with a low，intermediate and high risk of ischaemic heart disease:is there an algorithm? [J].Diabetologia，2010，539(4):659 －667.

[5]李國(guó)棟，鄭青.單純性肥胖成人血清高敏C反應(yīng)蛋白、血脂水平與胰島素抵抗的相關(guān)性研究[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012，33(13):1588 －1589.

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[7]陳家倫.臨床內(nèi)分泌學(xué)[M].第一版.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2011:1163.