楊露梅 孫艷林 劉新艷 李 慧 于文寧 邢筱華

(河北省石家莊市中醫(yī)院呼吸、風(fēng)濕科，河北 石家莊 050051)

保元膠囊對肺間質(zhì)纖維化患者抗氧化水平的影響※

楊露梅 孫艷林 劉新艷 李 慧 于文寧 邢筱華

(河北省石家莊市中醫(yī)院呼吸、風(fēng)濕科，河北 石家莊 050051)

目的 觀察保元膠囊對肺間質(zhì)纖維化患者抗氧化水平的影響。方法 將60例肺間質(zhì)纖維化患者隨機(jī)分為2組。治療組30例予保元膠囊治療，對照組30例予N－乙酰半胱氨酸治療。3個(gè)月為1個(gè)療程，觀察2組治療前后血清脂質(zhì)過氧化物(LPO)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH－Px)的指標(biāo)變化情況及臨床療效。結(jié)果 治療組總有效率90.0%，對照組總有效率70.0%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。2組治療后LPO含量均降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，CAT、GSH－Px均升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2組治療后LPO、CAT、GSH－PX比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論 保元膠囊可通過調(diào)整氧化/抗氧化的失衡，提高機(jī)體抗氧化水平，從而防治間質(zhì)肺間質(zhì)纖維化。

肺纖維化;膠囊;抗氧化劑;中醫(yī)藥療法

肺間質(zhì)纖維化是最常見的肺間質(zhì)疾病，是一組以肺間質(zhì)彌漫性滲出、浸潤和纖維化為主要病變的疾病，肺間質(zhì)廣泛而嚴(yán)重的纖維化病變使肺組織的順應(yīng)性下降，彌散功能減退，通氣/血流比例失調(diào)，臨床表現(xiàn)為干咳無痰、呼吸困難等，病程一般呈進(jìn)行性發(fā)展，最終引起呼吸功能衰竭而死亡［1］。其發(fā)病機(jī)制目前仍未完全闡明，但氧化/抗氧化失衡在肺間質(zhì)纖維化發(fā)生機(jī)制中的作用日益受到重視，氧化應(yīng)激不僅直接損傷肺組織，而且可使蛋白酶類活性喪失、炎癥細(xì)胞滲出、前炎因子基因表達(dá)，從而促進(jìn)肺間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展，抗氧化藥物目前已用于肺間質(zhì)纖維化患者的臨床治療。有研究表明，氧化應(yīng)激參與了肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病過程中，而應(yīng)用抗氧化劑N－乙酰半胱氨酸能有效改善肺間質(zhì)纖維化患者的肺功能，減慢疾病進(jìn)展［2－3］。通過應(yīng)用抗氧化劑，可以減輕患者氧化應(yīng)激的嚴(yán)重程度，糾正氧化/抗氧化失衡狀態(tài)，因此抗氧化劑在肺間質(zhì)纖維化的治療方面占有很重要的地位。保元膠囊是根據(jù)我院專家驗(yàn)方研制的院內(nèi)制劑，具有益氣補(bǔ)腎、活血消痹之功。本研究以N－乙酰半胱氨酸作為對照，通過檢測肺間質(zhì)纖維化患者在治療前后空腹血清脂質(zhì)過氧化物(LPO)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH－Px)的指標(biāo)變化情況，觀察保元膠囊對肺間質(zhì)纖維化患者抗氧化水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例均為2007—2012年在我院呼吸內(nèi)科住院的患者，隨機(jī)分為2組。治療組30例，男17例，女13 例;平均年齡(51.4 ±14.2)歲;病程8 個(gè)月 ～4.9年。對照組30例，男16例，女14例;平均年齡(54.9±11.2)歲;病程5個(gè)月～5.1年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制訂的“特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南”(草案)［4］，以及美國胸科協(xié)會(huì)(american thoracic society，ATS)、歐洲呼吸協(xié)會(huì)(european respiratory society，ERS)、日本呼吸學(xué)會(huì)(japanese respiratory society，JRS)共同發(fā)布的IPF專家共識(shí)［5］，結(jié)合現(xiàn)有條件制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用無外科肺活檢資料臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(患者免疫功能正常，且符合主要診斷條件和至少3/4的次要診斷條件)。主要條件:①除外已知原因的間質(zhì)性肺疾病，如藥物、環(huán)境因素、風(fēng)濕性疾病等;②肺功能異常，表現(xiàn)為限制性通氣障礙和(或)氣體交換障礙;③X線胸片及高分辨率CT可見典型異常影像;④經(jīng)支氣管肺活檢(TBLB)或支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢查不支持其他疾病的診斷。次要條件:①年齡＞50歲;②隱匿起病或無明顯原因的進(jìn)行性呼吸困難;③起病≥3個(gè)月;④雙肺聽到吸氣性Velcro音。并且符合中醫(yī)肺腎氣虛，瘀血阻絡(luò)之證，證見呼吸困難，動(dòng)則喘甚，咳嗽，咳痰，舌質(zhì)黯紅，苔白，脈細(xì)等。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 N－乙酰半胱氨酸［富露施，意大利贊邦集團(tuán)，注冊證號 H20040634，規(guī)格:每片 600 mg］600 mg，每日2次口服。配合常規(guī)治療:有低氧血癥者給予氧療，酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂者給予糾正;合并感染者根據(jù)痰培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果給予抗感染治療。

1.3.2 治療組 常規(guī)治療基礎(chǔ)上予保元膠囊(冀藥制字Z20051090，藥物組成:黃芪、冬蟲夏草、丹參、山茱萸、女貞子、益母草、山楂、墨旱蓮、桑寄生、陳皮、生地黃、茯苓、澤瀉等)5粒，每日3次口服。

1.3.3 療程 2組均3個(gè)月為1個(gè)療程，1個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)療效。

1.4 觀察項(xiàng)目及方法 觀察治療前后患者的癥狀、體征，舌脈，影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)LPO、CAT、GSH－Px的變化情況。檢測方法:抽取空腹肘靜脈血4 mL，分離血清后置于－70℃冰箱中保存待測，檢測血清 LPO、CAT、GSH－Px的含量。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)發(fā)布的特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案)［4］，以及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)中喘證、咳嗽等內(nèi)容制訂療效判定標(biāo)準(zhǔn)［6］。顯效:癥狀明顯減輕，偶有咳嗽、咳痰，安靜時(shí)無明顯呼吸困難，活動(dòng)后紫紺，但對日常工作和生活無明顯影響，偶聞及Velcro啰音，肺功能明顯好轉(zhuǎn)，胸部CT復(fù)查病灶明顯縮小。舌質(zhì)淡紅，苔白，脈細(xì)。有效:陣發(fā)性咳嗽，咳痰，不影響睡眠，安靜時(shí)呼吸困難不顯著，稍微活動(dòng)后加重，稍微活動(dòng)后紫紺，雙肺底散在Velcro啰音。肺功能有改善，胸部CT復(fù)查病灶有縮小。舌質(zhì)黯紅，苔白，脈細(xì)。無效:病情未減輕，頻繁咳嗽，咳痰量多，影響工作和睡眠，安靜時(shí)呼吸困難顯著，不能平臥，靜息時(shí)即存在發(fā)紺，雙肺布滿Velcro啰音，肺功能及胸部CT無改善。舌質(zhì)黯紅，苔白略膩，脈細(xì)弱。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 11.0軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后LPO、CAT及GSH－Px變化比較 見表1。

表1 2組治療前后LPO、CAT、GSH－Px變化比較±s

表1 2組治療前后LPO、CAT、GSH－Px變化比較±s

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，△P＞0.05

治療組(n=30)對照組(n=30)治療前 治療后LPO(μmol/L) 6.34 ±1.87 4.91 ±1.36＊△ 6.32 ±1.56 5.17 ±1.25治療前 治療后*CAT(U/mL) 58.21 ±2.32 74.25 ±2.08＊△ 57.99 ±2.64 73.05 ±2.17*GSH － Px(U/mL) 26.95 ±3.81 36.14 ±6.43＊△ 26.35 ±3.74 38.01 ±6.41*

由表1可見，2組治療后LPO含量均降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，CAT、GSH －Px均升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2組治療后LPO、CAT、GSH－Px比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 2組臨床療效比較 見表2。

表2 2組臨床療效比較 例

由表2可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

3 討論

肺間質(zhì)纖維化是一種原因不明、進(jìn)行性的、兩肺彌漫性間質(zhì)纖維化伴蜂窩狀改變?yōu)樘卣鞯募膊?。其基本病理過程可分為肺泡炎、肺間質(zhì)纖維化、蜂窩肺等，最終因呼吸衰竭而死亡。根據(jù)本病的臨床特點(diǎn)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，其病機(jī)要點(diǎn)是肺、脾、腎三臟俱病的上盛下虛之證。上盛即指邪毒夾濕，壅塞肺臟，下虛是指腎之陰陽虛損。在本病的發(fā)生、發(fā)展及演變過程中，以正氣不足為發(fā)病之本，痰、瘀是其兩大病理因素，“虛”、“痰”、“瘀”貫穿于疾病的始終。

Cantin等［7］首次發(fā)表了關(guān)于氧化應(yīng)激與肺纖維化發(fā)病機(jī)制有關(guān)的研究報(bào)告，開啟了抗氧化損傷防治肺纖維化的研究。目前，在肺纖維化的抗氧化治療中以N－乙酰半胱氨酸(N－acetyl cysteine，NAC)應(yīng)用較多。NAC通過抗氧化損傷對肺間質(zhì)纖維化具有一定防治作用［8］。故本研究選用NAC為對照藥物。氧化應(yīng)激是指機(jī)體對外界或內(nèi)部的各種氧化作用非常刺激所產(chǎn)生的非特異性應(yīng)答的總和［9］。氧化應(yīng)激后會(huì)產(chǎn)生大量特異性代謝產(chǎn)物如LPO、8－異丙前列環(huán)素、過氧化氫等，通過測量這些產(chǎn)物可準(zhǔn)確反映機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)。血液中超氧化物歧化酶(SOD)、GSH－Px、CAT及谷胱甘肽－S－轉(zhuǎn)移酶水平和活性的測定可反映機(jī)體的抗氧化能力。抗氧化物之間可協(xié)同作用，達(dá)到對細(xì)胞的全面保護(hù)。機(jī)體抗氧化能力可以通過對血漿中抗氧化物質(zhì)的測定反映出來［10］。通過檢測抗氧化物質(zhì)水平，也可間接反映體內(nèi)氧化應(yīng)激的水平［11］。

保元膠囊為我院院內(nèi)制劑，主要以黃芪、冬蟲夏草、丹參、山茱萸、女貞子、益母草、山楂、墨旱蓮、桑寄生、陳皮、生地黃、茯苓、澤瀉等組成。方中黃芪補(bǔ)益肺氣;冬蟲夏草補(bǔ)肺腎之氣;山茱萸既能溫補(bǔ)腎陽，又能補(bǔ)益腎精;生地黃滋腎填精;女貞子、墨旱蓮補(bǔ)肝腎之陰;丹參、益母草、山楂活血化瘀;茯苓、澤瀉利水泄?jié)?陳皮化痰理氣，和胃。諸藥合用，共奏益氣補(bǔ)腎、活血消痹之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪有逆轉(zhuǎn)肺、肝纖維化的作用，其有效成分具有清除超氧陰離子和羥自由基(OH－)的能力，可防止生物膜的脂質(zhì)過氧化［12］;冬蟲夏草補(bǔ)肺腎之氣，能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，提高肺內(nèi)腫瘤壞死因子α(TNF－α)和白細(xì)胞介素8(IL－8)的含量，從而減輕炎癥發(fā)生，預(yù)防肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生［13］;山茱萸既能溫補(bǔ)腎陽，又能補(bǔ)益腎精;生地黃有抗纖維化作用［14］;丹參對超氧陰離子有清除作用，防止膜脂質(zhì)氧化，具有抗纖維化等作用［15］。

觀察結(jié)果表明，肺間質(zhì)纖維化患者經(jīng)保元膠囊治療后癥狀及體征均有所改善，LPO含量降低，CAT、GSH－Px升高，表明保元膠囊可調(diào)整肺間質(zhì)纖維化患者氧化/抗氧化的失衡，降低機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高機(jī)體的抗氧化水平，從而起到抗氧化損傷作用，其療效與NAC相當(dāng)，甚至部分優(yōu)于NAC。因其為純中藥制劑，副作用小，相比較NAC價(jià)格低廉，患者易于接受，更易于臨床推廣使用。但由于本次研究觀察的病例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，對其遠(yuǎn)期療效尚不能做出確切結(jié)論，有待今后進(jìn)一步擴(kuò)大研究。

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Effect of Baoyuan capsule on antioxidant levels in patients with pulmonary fibrosis

YANG Lumei，SUN Yanlin，LIU Xinyan，et al.Department of Respiratory and Rheumatology，Shijiazhuang Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine in Hebei Province，Hebei，Shijiazhuang 050051

ObjectiveTo the effect of Baoyuan capsule on antioxidant levels in patients with pulmonary fibrosis.Methods60 patients with pulmonary fibrosis were randomly divided into two groups.30 cases in treatment group were treated by Baoyuan capsule.30 cases in control group were treated by N － acetyl cysteine.The course was three months in two groups.The changes of LPO，CAT and GSH －Px before and after treatment were observed in two groups.ResultsThe total effective rate in treatment group was 90.0%.The total effective rate in control group was 70.0%.There was significant difference between two group on the total effective rate(P ＜0.05).The content of LPO after treatment was decreased in two groups，there was significant difference between before and after treatment on LPO level(P ＜0.05).The content of CAT and GSH －Px after treatment was increased in two groups，there was significant difference between before and after treatment on CAT and GSH －Px level(P ＜0.05).There was no significant difference between two groups on LPO，CAT and GSH －Px after treatment(P ＞0.05).ConclusionBaoyuan capsules can prevent pulmonary fibrosis by adjustment of the oxidant/antioxidant imbalance and improving the antioxidant levels.

Pulmonary fibrosis;Capsule;Antioxidant;Chinese medicine treatment

R563.130.531;R979.9

A

1002－2619(2012)12－1771－03

※項(xiàng)目來源:河北省中醫(yī)藥管理局2011年度中醫(yī)藥科研計(jì)劃課題(編號:2011047)

楊露梅(1971—)，女，副主任醫(yī)師，學(xué)士。從事中醫(yī)內(nèi)科臨床工作。研究方向:呼吸、風(fēng)濕系統(tǒng)疾病。

2012－07－20)