付天明 王興碧 希英 李姝蓉 劉萍 孫彬 郎永東 李妮

（1.成都市龍泉驛區(qū)婦幼保健院，四川 成都610100；2.成都市龍泉驛區(qū)產(chǎn)前篩查中心，四川 成都610100）

出生缺陷（Birth defects）又稱(chēng)先天異常（Congenital anomalies）是我國(guó)圍產(chǎn)兒和嬰幼兒的主要死因［1－4］，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)［4］。近年來(lái)，產(chǎn)前篩查（Prenatal screening）發(fā)展迅速，它是通過(guò)母體血清學(xué)、影像學(xué)等無(wú)創(chuàng)方法對(duì)普通妊娠婦女進(jìn)行篩查，從而挑選出可能懷有異常胎兒的高危孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷（Prenatal diagnosis），以期提高產(chǎn)前診斷的陽(yáng)性率，避免不必要的有創(chuàng)操作，從而減少因此造成的妊娠丟失以及降低經(jīng)濟(jì)成本，是出生缺陷二級(jí)干預(yù)（Secondary prevention）的重要內(nèi)容［5－8］。目前我國(guó)主要采用中孕期母血清學(xué)產(chǎn)前篩查（Second trimester maternal serum prenatal screening）對(duì)發(fā)病率相對(duì)較高，對(duì)人民健康影響較大的唐氏綜合癥21－三體綜合征（Down′s syndrome）、18－三體綜合征（Trisomy 18 syndrome）、開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷（Open neural tube defects，ONTD）風(fēng)險(xiǎn)度加以預(yù)測(cè)［9］。正確的產(chǎn)前篩查和診斷是提高我國(guó)出生人口素質(zhì)的重要措施。同時(shí)從人口學(xué)和遺傳學(xué)角度考證，成都市龍泉驛區(qū)存在著多次人口遷徙和民族融合［10］，湖南、湖北、廣東、廣西、河南、山東、云南、貴州、江西、江蘇、浙江、福建等地居民的西進(jìn)使本地區(qū)形成了獨(dú)特的遺傳學(xué)背景，從而影響著疾病易感性（Disease susceptibility）。產(chǎn)前篩查和診斷在本區(qū)有著特殊的含義，對(duì)減少本地區(qū)出生缺陷有著重要意義。

1 對(duì)象和方法

1.1 篩查對(duì)象

2010年11月～2011年12月在成都市龍泉驛區(qū)婦幼保健院（成都市龍泉驛區(qū)產(chǎn)前篩查中心）進(jìn)行遺傳咨詢(xún)（Genetic counseling）并同意接受中孕期產(chǎn)前篩查的的妊娠15～20＋6周的孕婦共4676例。

1.2 研究方法

抽取孕婦空腹靜脈血3ml，收集于真空干燥采血管中，在采血管標(biāo)簽上注明孕婦姓名、標(biāo)本編號(hào)、采血日期，恒溫（23℃）靜置1h，凝集后，迅速于3000轉(zhuǎn)·min－1離心10min，分離血清，編號(hào)后置入－20℃冰箱中保存，每周二集中檢測(cè)。應(yīng)用PerkinElmer victor 2 1420時(shí)間分辨產(chǎn)前篩查系統(tǒng)測(cè)定血清甲胎蛋白（Alpha－fetoprotein，AFP）、人絨毛膜促性腺激素游離β亞基（Freeβ－subunit of HCG，freeβ－HCG）的含量。

1.3 數(shù)據(jù)分析

采用AFP和Freeβ－HCG二連法，將檢測(cè)到的標(biāo)本標(biāo)記物濃度轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的中位數(shù)倍數(shù)（Multiple of medium，MOM），結(jié)合孕婦的年齡、孕周、體重等資料，采用Risk2T風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算軟件計(jì)算出胎兒罹患唐氏綜合征、18－三體綜合征和開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。以1／n表示結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)率，唐氏綜合征篩查結(jié)果采用1／270為陽(yáng)性切割值（Cut－off value），篩查結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)率≥1／270者為高風(fēng)險(xiǎn)妊娠；18－三體綜合征篩查結(jié)果采用1／350為陽(yáng)性切割值，篩查結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)率≥1／350者為高風(fēng)險(xiǎn)妊娠；開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷以母體血清AFP≥2.5MOM為陽(yáng)性切割值，篩查結(jié)果AFP≥2.5MOM者為高風(fēng)險(xiǎn)妊娠［9］。判定為高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦將轉(zhuǎn)診到相應(yīng)的機(jī)構(gòu)做進(jìn)一步產(chǎn)前診斷，建議行羊水穿刺（Amniocentesis）或臍靜脈血穿刺（Uumbilical vein puncture）染色體核型分析（Karyotype analysis），開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險(xiǎn)者則行超聲產(chǎn)前診斷確診，對(duì)所有進(jìn)行產(chǎn)前篩查的孕婦將隨訪(fǎng)至產(chǎn)后6個(gè)月，以評(píng)價(jià)篩查效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS statistics 20對(duì)數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行構(gòu)成比分析。

2 結(jié)果

2.1 產(chǎn)前篩查人群年齡分布

常規(guī)產(chǎn)前篩查要求預(yù)產(chǎn)期年齡＜35歲，在我區(qū)部分預(yù)產(chǎn)期年齡≥35歲的孕婦主動(dòng)要求參與中孕期免費(fèi)產(chǎn)前篩查，這部分人群為26人，占全年產(chǎn)前篩查人數(shù)的0.56%。預(yù)產(chǎn)期年齡＜35歲的孕婦人數(shù)為4650，占全年產(chǎn)前篩查人數(shù)的99.44%。

2.2 總體高風(fēng)險(xiǎn)篩查結(jié)果

年齡高風(fēng)險(xiǎn)、21－三體高風(fēng)險(xiǎn)、18－三體高風(fēng)險(xiǎn)、開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險(xiǎn)總計(jì)322人，篩查陽(yáng)性率為6.89%，其中預(yù)產(chǎn)期年齡＜35歲的高風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)為296人，篩查陽(yáng)性率為6.33%。

2.3 唐氏綜合征高風(fēng)險(xiǎn)篩查結(jié)果

4676例產(chǎn)前篩查標(biāo)本中檢出唐氏綜合征高風(fēng)險(xiǎn)者278例，篩查陽(yáng)性率為5.95%。其中預(yù)產(chǎn)期年齡＜35歲以及≥35歲的高風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)分別為271例和7例，篩查陽(yáng)性率分別為5.80%以及0.15%。

2.4 18－三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)篩查結(jié)果

4676例產(chǎn)前篩查標(biāo)本中檢出18－三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)者19例，篩查陽(yáng)性率為0.41%。全部為預(yù)產(chǎn)期年齡＜35歲的孕婦。

2.5 開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險(xiǎn)篩查結(jié)果

4676例產(chǎn)前篩查標(biāo)本中檢出開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險(xiǎn)者25例，篩查陽(yáng)性率為0.53%，全部為預(yù)產(chǎn)期年齡＜35歲的孕婦。

2.6 隨訪(fǎng)情況

本中心對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群通過(guò)追蹤產(chǎn)前診斷結(jié)果及妊娠結(jié)局兩階段加以隨訪(fǎng)，低風(fēng)險(xiǎn)人群通過(guò)預(yù)產(chǎn)期后1－6月對(duì)妊娠結(jié)局加以隨訪(fǎng)，共計(jì)隨訪(fǎng)人數(shù)3031例，產(chǎn)篩高風(fēng)險(xiǎn)322例中，3名孕婦自然流產(chǎn)，2名孕婦因主觀因素終止妊娠行人工流產(chǎn)術(shù)。在已知分娩結(jié)局的新生兒中尚未發(fā)現(xiàn)以上3種出生缺陷的患兒。產(chǎn)前篩查相關(guān)數(shù)據(jù)資料見(jiàn)表1。

表1 4676例中孕期母血清學(xué)產(chǎn)前篩查結(jié)果

3 討論

在我國(guó)每年2000萬(wàn)左右的新生兒中，有4%～6%的孩子有出生缺陷，即我國(guó)每年有80～120萬(wàn)出生缺陷患兒出生［1－3］。其中：先天性心臟病患兒22萬(wàn)；神經(jīng)管畸形10萬(wàn)；唇腭裂5萬(wàn)；唐氏綜合征3萬(wàn)［2－3］。出生缺陷造成圍產(chǎn)兒和嬰兒死亡或者終生殘疾，嚴(yán)重影響他們的生命和生活質(zhì)量，對(duì)家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)［4］。地理環(huán)境、遺傳背景的復(fù)雜多樣及孕前保健意識(shí)的淡薄，預(yù)防醫(yī)學(xué)（Preventive medicine）及圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)（Perinatal medicine）的相對(duì)落后等諸多因素造成了我國(guó)出生缺陷的嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí)，近年，發(fā)展于臨床遺傳學(xué)（Clinical genetics）背景之下的產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷技術(shù)，為降低我國(guó)出生缺陷患兒數(shù)量帶來(lái)了新的希望。目前產(chǎn)前篩查常借用甲胎蛋白、游離βhCG、游離雌三醇（uE3）、妊娠相關(guān)血漿蛋白（Pregnant associated plasma protein A，PAPP－A）、抑制素 A（Inhibin A）作為預(yù)測(cè)相關(guān)疾病發(fā)生的標(biāo)記物（Marker）。而根據(jù) AFP、freeβ－h(huán)CG、uE3、PAPP－A、Inhibin A等不同組合又產(chǎn)生了二連篩查模式（AFP＋freeβ－h(huán)CG）、三聯(lián)篩查模式（AFP ＋freeβ－h(huán)CG ＋uE3）及四聯(lián)篩查模式（AFP ＋freeβ－h(huán)CG ＋ uE3＋inhibin A）。目前二聯(lián)法對(duì)唐氏綜合征的檢出率≥60%，假陽(yáng)性率＜8%；對(duì)18－三體綜合征的檢出率≥80%，假陽(yáng)性率＜5%；對(duì)開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷的檢出率≥85%，假陽(yáng)性率＜5%［9］。龍泉驛區(qū)產(chǎn)前篩查中心在2010年11月～2011年12月期間采用二聯(lián)篩查模式對(duì)4676例15～20＋6周孕的婦女進(jìn)行了產(chǎn)前篩查，結(jié)果顯示在年齡構(gòu)成上預(yù)產(chǎn)期年齡＜35歲的孕婦人數(shù)為4650，占全年產(chǎn)前篩查人數(shù)的99.44%，預(yù)產(chǎn)期年齡≥35歲的孕婦人數(shù)為26人，占全年產(chǎn)前篩查人數(shù)的0.56%，符合產(chǎn)前篩查對(duì)預(yù)產(chǎn)期年齡＜35歲的要求，總體篩查陽(yáng)性率為6.89%，唐氏綜合征高風(fēng)險(xiǎn)篩查陽(yáng)性率為5.95%；18－三體綜合征例高風(fēng)險(xiǎn)篩查陽(yáng)性率為0.41%；開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險(xiǎn)篩查陽(yáng)性率為0.53%，預(yù)產(chǎn)期年齡≥35歲作為獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素（Independent risk factor）的篩查陽(yáng)性率為0.41%。符合二聯(lián)產(chǎn)前篩查技術(shù)對(duì)3種疾病篩查假陽(yáng)性率的要求。就隨訪(fǎng)情況而言，共計(jì)隨訪(fǎng)人數(shù)3031例，產(chǎn)篩高風(fēng)險(xiǎn)322例中，3名孕婦自然流產(chǎn)，2名孕婦因主觀因素終止妊娠行人工流產(chǎn)術(shù)。在已知分娩結(jié)局的新生兒中尚未發(fā)現(xiàn)以上3種出生缺陷的患兒，但由于部分高風(fēng)險(xiǎn)孕婦尚未分娩，加之3名自然流產(chǎn)的孕婦并未做胎兒染色體核型分析，同時(shí)由于部分患者無(wú)法聯(lián)系，所以其妊娠結(jié)局無(wú)法知曉，在這其中是否有患病的胎兒存在還需要深入的調(diào)查。成都市龍泉驛區(qū)產(chǎn)前篩查才剛剛起步，需要改進(jìn)及更新的地方還很多，值得肯定的是本區(qū)產(chǎn)前篩查工作納入了龍泉驛區(qū)婦幼陽(yáng)光工程并免費(fèi)篩查，所以篩查依從率達(dá)到了100%，現(xiàn)在需要努力的方向是加大高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的產(chǎn)前診斷率，加大隨訪(fǎng)力度，并嘗試無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)［11－13］，以減少更多高風(fēng)險(xiǎn)孕婦對(duì)有創(chuàng)羊水穿刺的顧慮，以使產(chǎn)前篩查臨床價(jià)值更大程度的顯現(xiàn)。

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