曹慧琴，任 羽，蘇保雄，郝彩霞，劉 卉，劉宇宏

重組人血小板生成素(rhTPO)是促進(jìn)血小板生成的多肽因子，由332 個氨基酸殘基組成，其氨基端的153 氨基酸對巨核細(xì)胞生成的各階段均有調(diào)節(jié)作用，可調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞的生長、成熟、分化［1］。特發(fā)性血小板減少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機制尚未完全明了，其特點是未成熟的血小板在單核巨噬系統(tǒng)被吞噬細(xì)胞破壞引起血小板減少癥［2］。研究表明，rhTPO 能促進(jìn)慢性ITP 患者骨髓巨核細(xì)胞的集落生成，使外周血小板計數(shù)明顯升高，成為治療ITP 的一種選擇。筆者應(yīng)用rhTPO 治療難治性ITP，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 受試者為2010 年1 月-2012 年1 月在我院住院的難治性ITP 患者，分為試驗組和對照組。試驗組20 例(男8 例，女12 例)，年齡20 ～72歲，平均41 歲;對照組15 例(男7 例，女8 例)，年齡18 ～68 歲，平均42 歲。慢性難治性ITP 入選標(biāo)準(zhǔn):①血小板計數(shù)＜20 ×109/L;②肝腎功能無明顯異常，血清尿素氮、肌酐、轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素小于或等于正常值上限的1.5 倍;③經(jīng)正規(guī)糖皮質(zhì)激素初始治療(標(biāo)準(zhǔn)劑量或大劑量沖擊)無效，或有效后復(fù)發(fā)而再度治療無效，且不接受脾切除治療，或脾切除治療無效或有效后復(fù)發(fā);④無嚴(yán)重心肺功能障礙;⑤使用免疫抑制劑治療(如環(huán)孢素、長春新堿、達(dá)那唑)無效或顯效卻因嚴(yán)重肝損而停藥，人血丙種球蛋白(以下簡稱丙球)沖擊無效的患者。同時觀察了5 例合并慢性乙型活動性肝炎未使用大劑量激素和免疫抑制劑治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠或哺乳;②有血栓病史者。

1.2 治療方案 入院后，試驗組20 例患者分為試驗1 組(12 例):rhTPO(沈陽三生制藥公司)聯(lián)合應(yīng)用達(dá)那唑0.2 g，3 次/d。試驗2 組(8 例):有明顯出血癥狀者，給予丙球沖擊0.4 g/kg，1 ～5 d，血小板明顯上升者除外，3 例丙球治療無效者列入試驗2 組，予以皮下注射rhTPO;無明顯全身出血癥狀者直接給予rhTPO 注射。rhTPO 給藥方法:1.0 μg/kg 皮下注射，1 次/d，共14 d。對照組:入院即口服達(dá)那唑0.2 g，3 次/d，未使用血小板生成素(TPO)。治療期間如果出現(xiàn)粘膜、內(nèi)臟等部位活躍出血，可輸注血小板，如果肝酶升高，加用保肝藥物。

1.3 療效評估 難治性ITP 的療效標(biāo)準(zhǔn):①顯效:血小板恢復(fù)正常(≥100 ×109/L)，無出血癥狀;②良效:血小板升至50 ×109/L，或較原水平上升至30 ×109/L，無或基本無出血癥狀;③進(jìn)步:血小板有所上升，出血癥狀減輕;④無效:血小板計數(shù)及出血癥狀無減輕或惡化。其中顯效和良效定義為有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行非參數(shù)統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 試驗1 組:治療后，血小板升高，最高值出現(xiàn)在第14 天(P ＜0.01);停TPO 后，血小板計數(shù)逐漸回落。試驗2 組:治療后，血小板升高，停TPO 后，血小板計數(shù)逐漸回落，第28 天血小板計數(shù)降至32(12 ～44)×109/L。試驗組近期有效率為80%。5 例合并乙肝的ITP 患者，1 例良效，3 例進(jìn)步(其中2 例是脾臟切除后血小板再次下降的患者)，1 例無效。7 例患者使用rhTPO 達(dá)有效的平均時間為7 d，達(dá)峰值為13 d。對照組:用藥后，血小板最高值出現(xiàn)在第28 天(P ＜0.01)。近期有效率73%。見表1。

表1 各組血小板計數(shù)、療效對比(例，%)

2.2 安全性 受試患者白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白水平、肝功能、腎功能、PT 和APTT 無明顯變化，2 例出現(xiàn)頭暈。

3 討論

rhTPO 是TPO 的第一代分子，具有與TPO 相同的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)，即具有TPO 受體結(jié)合位點和富含糖基的羧基末端位點，結(jié)構(gòu)非常接近天然TPO［3］?？纱龠M(jìn)巨核細(xì)胞的增殖、分化、成熟，減少細(xì)胞凋亡，并能作用于早期干細(xì)胞，擴大定向巨核系祖細(xì)胞池［4-6］。Alhossain 等［7］觀察4 例患者接受免疫抑制劑、丙球甚至利妥昔單抗的治療，血小板仍然很低，使用rhTPO 受體后血小板升高，避免了脾切除。王書杰等［8］采用了多中心、隨機、開放、空白對照方法，將入選的140 例患者分為試驗組(達(dá)那唑+rhTPO)和對照組(達(dá)那唑)，結(jié)果試驗組顯效率為38.4%，有效率(顯效+良效)為60.3%，明顯高于對照組的7.9%、36.5%，證實rhTPO 治療慢性ITP 具有明確的療效和較好的安全性。本研究亦證實TPO 在難治性ITP 中具有良好療效，近期有效率80%，有效病例用藥1 周血小板計數(shù)上升，2 周后達(dá)高峰，雖然停用TPO 后血小板計數(shù)逐漸下降，但聯(lián)合達(dá)那唑者第28 天血小板計數(shù)仍接近50 ×109/L，未聯(lián)合達(dá)那唑治療者第28天血小板計數(shù)約30 ×109/L，且均無出血癥狀。對照組單使用達(dá)那唑有效率73.3%，說明部分患者應(yīng)用達(dá)那唑有效，但起效較慢。因此，TPO 可減少出血風(fēng)險。

達(dá)那唑是二線治療的常用藥物［9］，其治療ITP的機制可能為降低吞噬細(xì)胞上Fc 受體表達(dá)，減少血小板破壞。達(dá)那唑起效較慢，在二線治療基礎(chǔ)上加用TPO，能更快地控制患者出血癥狀。作為急癥處理使用的丙球，同樣有封閉Fc 受體的作用。本研究中1 例丙球沖擊無效，另外2 例丙球沖擊治療有效后1 周又下降至＜10 ×109/L，但使用TPO 治療有效。與丙球比較，TPO 治療可節(jié)約費用，減少血源制品輸注的風(fēng)險。

慢性肝病血小板減少的病因復(fù)雜，95% 的TPO mRNA 由肝細(xì)胞產(chǎn)生，最初由肝臟產(chǎn)生分泌入血循環(huán)，少部分由骨髓產(chǎn)生。肝衰竭患者的TPO 水平低下，肝移植后TPO 水平和血小板計數(shù)上升恢復(fù)至正常證實了肝臟產(chǎn)生TPO 的重要性［10］。5 例合并乙肝的ITP 患者骨髓巨核細(xì)胞增生伴成熟障礙，補充外源性TPO 可以改善病情，但由于病例數(shù)少，尚需進(jìn)一步研究TPO 在肝炎后血小板減少癥患者中的作用。TPO 主要不良反應(yīng)是自身抗體產(chǎn)生，無血栓事件的發(fā)生，但Catalá-López等［11］發(fā)現(xiàn)，1 180 例患者使用TPO 類似物后血栓發(fā)生率(1.8%)較對照組增加。本研究中，2 例出現(xiàn)頭暈，1 例出現(xiàn)下肢靜脈血栓(年齡65 歲，無高血壓、糖尿病病史，無其他特殊服藥史，住院后活動量少，臥床時間長，皮下注射TPO 12 d 后，血小板上升至78 ×109/L，突然出現(xiàn)右下肢水腫，B 超顯示右下肢髂靜脈、股靜脈、脛前靜脈血栓形成)，其是否為TPO 不良反應(yīng)，有待增加病例數(shù)進(jìn)一步證實。

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