葛建彬，鄒 云，顧錦華

胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)是糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中的重要特征，也是心血管疾病的獨(dú)立危險因素，嚴(yán)重威脅著人類的健康［1］。由脂肪細(xì)胞分泌的脂聯(lián)素(Adiponectin，APN)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)雖然結(jié)構(gòu)具有同源性，生物學(xué)功能卻并不相同，均在IR 的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用。研究表明，糖尿病合并高血壓患者往往伴隨IR 的發(fā)生，而脂聯(lián)素和TNF-α 與IR 的發(fā)生關(guān)系密切［2-3］。既往研究發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)能明顯提高血漿脂聯(lián)素水平，替米沙坦具有部分激動PPARγ 的作用。本研究采用替米沙坦治療2 型糖尿病合并高血壓患者，探討了替米沙坦對患者血清脂聯(lián)素、TNF-α及IR 的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 按WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及ISA高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇2009 年11 月-2012 年3 月在本院內(nèi)科病房住院的2 型糖尿病合并高血壓確診患者80 例，其中男44 例，女36 例，年齡45 ～78(58.3 ±10.2)歲。排除惡性腫瘤、結(jié)核病患者，心瓣膜病、心肌病、心功能不全患者，嚴(yán)重肝腎功能不全患者，妊娠婦女，有腦血管病史或臨床表現(xiàn)，近期有嚴(yán)重感染性疾病、創(chuàng)傷或手術(shù)患者，自身免疫性疾病患者，周圍動脈疾病及血栓性疾病患者，1 型糖尿病患者，3 個月內(nèi)使用過他汀類藥物患者。所有患者隨機(jī)分為替米沙坦組和對照組，每組40 例。兩組患者的年齡、性別、體重、收縮壓、舒張壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

1.2 治療方案 兩組均在嚴(yán)格低鹽低脂糖尿病飲食和運(yùn)動的基礎(chǔ)上服用降糖藥，將血糖控制在正常范圍內(nèi)。替米沙坦組給予替米沙坦片(歐美寧，宜昌長江藥業(yè)有限公司)40 mg，1 次/d;對照組給予氨氯地平片(壓氏達(dá)，北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司)5 mg，1 次/d。若2 周后血壓仍不理想(＞140/90 mmHg)，則替米沙坦和氨氯地平的口服劑量加倍，1 次/d。2 周后血壓控制仍然不理想者，再加用吲達(dá)帕胺片(悅南珊，天津太平洋制藥有限公司)2.5 mg，1 次/d。兩組均治療10 周為1 個療程。在整個試驗(yàn)過程中保持投藥方式不變，依從性差及生活方式變化大的患者排除于試驗(yàn)外。

1.3 血清APN、TNF-α 檢測 兩組治療前及治療10 周后，采集患者清晨空腹外周靜脈血6 mL，進(jìn)行APN、TNF-α 檢測。APN、TNF-α 檢測采用雙抗體夾心ELISA 法，具體操作按試劑盒說明書進(jìn)行，檢測試劑盒購自深圳市晶美生物技術(shù)有限公司。

1.4 HOMA 胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR) 兩組治療前及治療10 周后，采集患者清晨空腹外周靜脈血3 mL，采用葡萄糖氧化酶法檢測患者空腹血糖(FBG)、放射免疫法檢測空腹胰島素(FINS)，具體操作按試劑盒說明書進(jìn)行。采用穩(wěn)態(tài)模型方法評估患者HOMA-IR。HOMA-IR =(空腹血糖×空腹胰島素)/22.5。

2 結(jié)果

2.1 兩組血壓控制情況 治療10 周后，兩組患者血壓均降至140/90 mmHg 以下，兩組SBP、DBP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后的血壓控制情況(±s)

表1 兩組治療前后的血壓控制情況(±s)

組別SBP(mmHg)DBP(mmHg)替米沙坦組治療前154.8 ±12.792.1 ±9.6治療后130.6 ±11.378.5 ±8.4對照組治療前156.6 ±10.290.7 ±10.6治療后132.2 ±9.978.0 ±9.3

2.2 治療前后兩組HOMA-IR 及APN、TNF-α 比較 治療前，兩組FBG、FINS、HOMA-IR、APN、TNF-α 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。治療10 周后，與對照組相比，替米沙坦組APN 含量明顯升高(P ＜0.05)，TNF-α 含量明顯降低(P ＜0.05)，HOMA-IR 明顯降低(P ＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后APN、TNF-α、HOMA-IR 比較(±s)

表2 兩組治療前后APN、TNF-α、HOMA-IR 比較(±s)

注:與對照組比較，* P ＜0.05

組別FBG(mmol/L)FINS(mU/L)HOMA-IRAPN(mg/L)TNF-α(ng/L)替米沙坦組治療前6.75 ±1.4518.47 ±6.495.56 ±0.927.75 ±1.1330.52 ±2.79治療后6.63 ±1.5612.36 ±5.73*3.58 ±0.89*12.29 ±1.42*18.47 ±3.20*對照組治療前6.65 ±1.3818.85 ±6.105.57 ±0.847.66 ±1.3529.28 ±3.66治療后6.72 ±1.5018.23 ±5.255.44 ±0.877.72 ±1.2826.81 ±3.84

2.3 藥物不良反應(yīng) 治療組有1 例出現(xiàn)一過性輕度頭痛和倦怠。對照組出現(xiàn)輕度頭痛1 例，顏面潮紅2 例。均未經(jīng)處理自行緩解。兩組均未發(fā)生因藥物不良反應(yīng)而退出治療的病例。

3 討論

2 型糖尿病合并高血壓病例在臨床較為常見，兩者的同時存在使疾病的危險分層大大提升。目前認(rèn)為，IR 是其共同的病理生理基礎(chǔ)，脂聯(lián)素水平的變化可能起著重要的作用［4］。脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞表達(dá)的一種具有特異性生物活性的血漿蛋白，能促進(jìn)葡萄糖的攝取，增加細(xì)胞對胰島素的敏感性，具有改善胰島素抵抗、抑制炎癥、參與糖脂代謝的功能。研究表明，低水平血脂聯(lián)素與IR 有關(guān)。目前，已經(jīng)從細(xì)胞和分子水平證實(shí)了低脂聯(lián)素水平是胰島素抵抗的獨(dú)立危險因素［5］。TNF-α是由單核-巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌的具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，是一種重要的炎性遞質(zhì)，介導(dǎo)人體多種疾病的發(fā)生發(fā)展。近年研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α 與IR 關(guān)系密切。一方面，TNF-α 通過JNK及IKKβ/NF-κB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路引起胰島素信號中的關(guān)鍵分子PI3K 的活性下降，從而干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，導(dǎo)致IR［6］。另外，TNF-α 通過直接下調(diào)脂聯(lián)素的水平導(dǎo)致IR 的發(fā)生。

替米沙坦是一種新型選擇性血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類藥物，具有達(dá)峰快、半衰期長、生物利用度高、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，尤其適用于高血壓合并糖尿病患者的治療。其分子結(jié)構(gòu)與PPARγ 激動劑吡格列酮相似，能部分激動PPARγ受體，同時也避免了PPARγ 全激動劑的加重心臟負(fù)擔(dān)、體液潴留、體重增加等副作用。許多研究顯示，具有PPARγ 活性的ARB 類藥物能提高胰島素的敏感性，改善糖脂代謝［7］。用PPARγ 阻滯劑GW9662 特異性阻斷PPARγ 受體后，脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素mRNA 表達(dá)水平明顯下降。替米沙坦可以明顯增加脂聯(lián)素mRNA 和蛋白表達(dá)水平，而替米沙坦上調(diào)脂聯(lián)素表達(dá)的作用能被GW9662 抑制［8］。黃穎睿等［9］給予SD 大鼠高脂飲食誘導(dǎo)IR 動物模型，結(jié)果表明，替米沙坦能夠上調(diào)胰島素抵抗大鼠內(nèi)臟脂肪組織脂聯(lián)素的表達(dá)，降低TNF-α 的表達(dá)，從而增強(qiáng)其胰島素的敏感性。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者在治療10 周后均達(dá)到了血壓控制的標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者SBP、DBP 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，在血壓控制方面兩組均較為理想。但氨氯地平組治療前后患者血清脂聯(lián)素、TNF-α 水平無顯著改變，而替米沙坦組在有效降壓的同時，血清脂聯(lián)素水平明顯升高、TNFα 水平明顯降低。另外，治療后替米沙坦組患者血清HOMA-IR 明顯降低，而氨氯地平組治療前后血清HOMA-IR 無顯著改變，表明替米沙坦在降壓的同時，顯著改善患者IR 狀態(tài)，可能與其升高血清脂聯(lián)素水平、降低TNF-α 水平有關(guān)。因此，替米沙坦可能通過調(diào)節(jié)血清脂聯(lián)素、TNF-α 水平，對2 型糖尿病合并高血壓患者IR 現(xiàn)象有明顯的改善作用，有利于降低患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。

綜上所述，采用替米沙坦治療2 型糖尿病合并高血壓，在升高患者血清APN 濃度和降低TNFα 濃度的同時，具有改善IR 的作用，是糖尿病合并高血壓患者降壓藥物的更好選擇。

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