陳亮 吳章英

高血壓是一種以體循環(huán)動脈收縮期和(或)舒張期血壓持續(xù)增高為主要特點(diǎn)的全身性疾病。根據(jù)最新《中國高血壓防治指南》顯示［1］，年齡≥65歲、血壓持續(xù)或3次以上非同日坐位血壓收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg，可定義為老年高血壓。若收縮壓≥140 mm Hg，舒張壓＜90 mm Hg，則定義為老年單純收縮期高血壓(ISH)。老年高血壓常與多種疾病并存，近年來的研究顯示，老年高血壓患者脈壓差增大和胰島素抵抗之間的聯(lián)系比人們想象的要復(fù)雜的多，本文就二者之間的關(guān)系做如下探討。

1 老年高血壓患者脈壓差的特點(diǎn)

近10年來，高血壓診斷的重點(diǎn)由重視舒張壓轉(zhuǎn)向了強(qiáng)調(diào)收縮壓。一項(xiàng)對Framingham心血管研究資料［2］的回顧性分析表明，在任何一個收縮壓范圍內(nèi)，即便是正常范圍內(nèi)，收縮壓的高度可以準(zhǔn)確的預(yù)測冠心病。而且這些數(shù)據(jù)顯示脈壓差(收縮壓-舒張壓)是一個獨(dú)立的預(yù)測指標(biāo)，脈壓增寬是大動脈硬化和血管老化的標(biāo)志，冠狀動脈鈣化的程度與動脈硬化和脈壓升高有關(guān)。持續(xù)的血壓增高增加血管壁內(nèi)膜下間隙與中層的細(xì)胞總體積以及細(xì)胞外基質(zhì)，更進(jìn)一步導(dǎo)致血管壁增厚，引起脈壓差增大。

對高血壓來說，年齡是決定脈壓的重要因素，由DESIR研究［3］所得出的數(shù)據(jù)顯示，隨著年齡的增加，脈壓差每年升高的幅度也在加大，這和對Framingham心血管研究資料的回顧性分析相一致。對于年齡＞65歲的患者，隨著老化所致的動脈硬化、脈搏波動減小，血壓升高也從舒張壓升高轉(zhuǎn)變?yōu)槭湛s壓快速增高，而使脈壓的讀數(shù)成為相當(dāng)重要的冠心病的預(yù)測依據(jù)。而且由于老年患者心室功能受損，因而收縮壓正?；蚱蜁r，脈壓也許就是心血管風(fēng)險的強(qiáng)烈的預(yù)測指標(biāo)。

2 老年高血壓患者的胰島素抵抗情況

胰島素抵抗是指機(jī)體組織的靶細(xì)胞對胰島素作用的敏感性和(或)反應(yīng)性降低的一種病理生理反應(yīng)。其結(jié)果是胰島素在促進(jìn)葡萄糖攝取和利用方面的作用明顯受損，一定量的胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于預(yù)計(jì)水平，導(dǎo)致代償性胰島素分泌增加，發(fā)生繼發(fā)性高胰島素血癥。

高血壓患者中約半數(shù)存在胰島素抵抗現(xiàn)象。研究顯示［4］，在不伴發(fā)糖尿病的高血壓患者中，血漿中的胰島素水平比正常人群明顯升高，且老年高血壓患者中普遍存在胰島素抵抗現(xiàn)象，高胰島素血癥是老年高血壓患者的特征。

胰島素抵抗導(dǎo)致高血壓發(fā)生的機(jī)制早已有研究，其中選擇性胰島素抵抗的理論可以比較圓滿地解釋高血壓與糖尿病的密切關(guān)系。胰島素抵抗的選擇性，使胰島素對糖代謝作用受到削弱時，胰島素致血壓升高的作用未減少。高胰島素血癥通過其對交感神經(jīng)的興奮，促進(jìn)腎小管重吸收鈉及促小動脈內(nèi)膜增生等作用引起血壓升高。即胰島素抵抗在血糖不升高的階段已能使血壓升高。

近年來分子生物學(xué)的研究結(jié)果也證實(shí)高血壓和糖尿病病因?qū)W的聯(lián)系［5］。G蛋白133基因C825T多態(tài)性與原發(fā)性高血壓相關(guān)，不同基因亞型的人群高血壓患病危險有3倍之差。另一個與糖尿病相關(guān)的基因Calpainl0 GG亞型也與高血壓家族史密切相關(guān)，該基因攜帶者胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝率下降。因此不難理解胰島素抵抗是原發(fā)性高血壓和2型糖尿病共同的發(fā)病基礎(chǔ)之一。

3 胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)與動脈粥樣硬化之間的關(guān)系

炎癥反應(yīng)是醫(yī)學(xué)其他領(lǐng)域常用到的專業(yè)術(shù)語，今年來常用在心血管疾病的研究領(lǐng)域。Russell Ross首先提出“動脈粥樣硬化是炎癥性疾病”，這一論斷已經(jīng)在臨床、基礎(chǔ)、病理研究方面得到證實(shí)，持續(xù)的炎性反應(yīng)在動脈粥樣斑塊的病理學(xué)和易損性方面起關(guān)鍵性作用。目前對炎癥參與動脈粥樣硬化過程作用機(jī)制的研究主要集中于各種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)的作用及相互關(guān)系方面。最近研究表明血管平滑肌細(xì)胞凋亡可以促進(jìn)動脈粥樣硬化、斑塊鈣化、動脈中層變性以及動脈管腔狹窄［6］。

近期一些實(shí)驗(yàn)向我們揭示胰島素抵抗及炎癥反應(yīng)之間存在著連接通路。在大鼠模型中，由肥胖所致的細(xì)胞因子激活了肝細(xì)胞中的核因子κB信號通路，引起肝細(xì)胞內(nèi)的胰島素抵抗和前炎癥反應(yīng)因子(包括IL-6和 TNF-α)的產(chǎn)生［7］。在人和大鼠中，肥胖可以引起脂肪組織的氧化應(yīng)激，并增加氧化應(yīng)激的循環(huán)標(biāo)記［8］。由此我們可以推測由肥胖所致的前炎癥反應(yīng)因子可以引起周圍胰島素抵抗，并直接作用于細(xì)胞內(nèi)皮引起動脈粥樣硬化。這些研究雖然提示前炎癥反應(yīng)因子和胰島素抵抗有一定的關(guān)系，但是具體的反應(yīng)機(jī)制仍無定論。

胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)與動脈硬化似乎可以用代謝綜合征的理論加以定位，但是如何可以確定這三者之間的關(guān)系是簡單由胰島素受體信號相關(guān)的分子生物學(xué)相連，還是三者之間存在因果反應(yīng)?目前傾向于炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗相互影響，互為因果，同時促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成，引起脈壓差的增大，導(dǎo)致了心血管疾病的惡化。

4 臨床應(yīng)用與治療前景

臨床中針對降低高血壓常用的藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等，這些藥物在降壓的同時，也具有抗炎的作用［9］。近期許多研究顯示他汀類藥物不僅可以調(diào)脂，延緩動脈粥樣硬化過程，在抗炎方面也獨(dú)樹一幟。

胰島素增敏劑是過氧化物酶增殖體激活受體(PPAR)的激動劑，使細(xì)胞膜上胰島素受體對胰島素的敏感性增加，促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖利用，是2型糖尿病患者的常用降糖藥物之一。雖然有大量研究顯示胰島素抵抗和高血壓之間的密切關(guān)系，但是臨床醫(yī)生仍然不能意識到胰島素增敏劑可以在抗高血壓方面存有用武之地。

由胰島素抵抗和高血壓產(chǎn)生的機(jī)制可以提示我們，在臨床中對頑固性高血壓患者，雖然不伴發(fā)糖尿病，我們?nèi)匀豢梢钥紤]胰島素增敏劑的使用，尤其對老年高血壓伴肥胖患者。同時我們也應(yīng)該意識到高血壓的產(chǎn)生和胰島素抵抗之間有著千絲萬縷的關(guān)系，等待著大樣本臨床試驗(yàn)及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的拓展，為進(jìn)一步臨床應(yīng)用打開新的靶點(diǎn)。

［1］ 中國高血壓防治指南修訂委員會，中國高血壓防治指南(2010年修訂版).

［2］ Franklin SS，Khan SA，Wong ND，et al.Is pulse press useful in predicting risk for coronary heart disease?The Framingham Heart Study.Circulation，1999;100:354-360.

［3］ Michel E Safar，Ce'line Lange，Jacques Blacher，et al.Mean and yearly changes in blood pressure with age in the metabolic syndrome:the DESIR study.Hypertension Research，2011，34，91-97.

［4］ Futoshi AN，Takayuki MA，Takeshi ET，et al.Postchallenge Plasma Glucose and Glycemic Spikes Are Associated with Pulse Pressure in Patients with Impaired Glucose Tolerance and Essential Hypertension.Hypertens Res，2008，31:1564-1571.

［5］ Gerald M.Insulin Resistance/Compensatory Hyperinsulinemia，Essential Hypertension，and Cardiovascular Disease.Clinical Endocrinology and Metabolism，2003，88(6):2399-2403.

［6］ Clarke MC，Littlewood TD，F(xiàn)igg N，et al.Chronic apoptosis of vascular smooth muscle cells accelerates arteriosclerosis and promotes calcifleation and medialdegeneration. CircRes，2008;102:1529-1538.

［7］ Cai D，Yuan M，F(xiàn)rantz DF，Melendez PA，et al.Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-β and NF-кB.Nat Med 2005，11:183-190.

［8］ Furukawa S，F(xiàn)ujita T，Shimabukuro M，et al.Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome.J Clin Invest，2004，114:1752-1761.

［9］ Claridge MW，Hobbs SD，Quick CR，et al.ACE inhibitors increase type III collagen synthesis:a potential explanation for reduction in acute vascular events by ACE inhibitors.Eur J Vasc Endovasc Surg，2004，28:67-70.