陳昌偉 果海娜 黃錦葉 肖亞芳

卡波西形血管內(nèi)皮瘤(Kaposiform hemang－ioendothelioma,KHE)是一種組織形態(tài)類似于卡波西肉瘤且具有侵襲性的腫瘤，好發(fā)于兒童和嬰幼兒，較罕見，1993年由Zukerberg[1]等首先描述，曾命名為“卡波西形嬰兒血管內(nèi)皮瘤,有卡波西形特征的血管內(nèi)皮瘤”。KHE多發(fā)生于四肢的皮膚及深部軟組織，且常伴有卡梅綜合征(Kasabach-Merritt syndrome, KMS)[2]，累及骨的KHE罕見[3]，骨內(nèi)多發(fā)者更為罕見。我們在外檢中遇到1例發(fā)生于幼兒右髂骨、雙側(cè)恥骨、右股骨的多發(fā)性KHE，本文結(jié)合文獻，進一步探討其臨床病理特征和鑒別診斷。

1 材料與方法

1.1 材料 選自東莞東華醫(yī)院病理科外檢標本。

1.2 方法 ①腫瘤組織經(jīng)10%福爾馬林固定，石蠟包埋，切片4μm，HE染色，光鏡觀察。②同時進行免疫組化染色，所用免疫組化試劑包括：CD31、CD34、D2-40、SMA、CK。采用即用型非生物素免疫組化EliVision試劑盒檢測，以上試劑均購自福州邁新生物技術(shù)有限公司，實驗步驟按說明書進行。所有抗原均經(jīng)檸檬酸緩沖液高溫高壓抗原修復處理。經(jīng)DAB顯色后，蘇木精復染，自來水沖洗返藍，脫水透明后中性樹膠封固。以非免疫動物血清代替一抗做陰性對照，所有抗體均配有陽性對照。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 患兒男，16個月，以“右下肢跛行3個月”就診?；純?個月前學走路時被發(fā)現(xiàn)右下肢跛行，未伴其它癥狀，故未診治。現(xiàn)情況無好轉(zhuǎn)來診，門診行骨盆X線檢查示右側(cè)髂骨較左側(cè)小，其余諸骨盆構(gòu)成骨形態(tài)正常，右側(cè)股骨上段內(nèi)側(cè)見蜂窩狀低密度影，邊界較清，大小約2.4cm×0.8cm，考慮右側(cè)髂骨發(fā)育不良，右側(cè)股骨上段良性腫瘤，建議進一步檢查。入院后查血常規(guī)見中性粒細胞百分數(shù)為44.2%，淋巴細胞百分數(shù)為44.8%，外周血細胞大小不均，形態(tài)不規(guī)則，凝血檢查正常。CR示右側(cè)髂骨翼、雙側(cè)恥骨、右股骨多發(fā)不規(guī)則骨質(zhì)破壞區(qū)(圖1)，骨盆+右股骨CT平掃示右髂骨、雙側(cè)恥骨、右股骨多發(fā)不規(guī)則骨破壞，周圍見硬化，右股骨上段骨皮質(zhì)中斷，見軟組織影向外突出，考慮為嗜酸性肉芽腫，纖維囊性骨炎（圖2），右股骨MRI平掃示右股骨上端及下段各見一斑片狀T1WI、T2WI低信號病灶，信號欠均勻，邊緣不清（圖3）。

圖1 CR示右側(cè)髂骨翼、雙側(cè)恥骨、右股骨見多發(fā)不規(guī)則骨質(zhì)破壞區(qū)

圖2 CT示右髂骨、雙側(cè)恥骨、右股骨多發(fā)不規(guī)則骨破壞，周圍見硬化，右股骨上段骨皮質(zhì)中斷，見軟組織影向外突出

圖3 MRI示右股骨上端及下段各見一斑片狀T1WI、T2WI低信號病灶，信號欠均勻，邊緣不清

圖4 瘤組織由大量增生的小血管和梭形細胞構(gòu)成，呈結(jié)節(jié)狀或不規(guī)則分葉狀分布 HE×40

圖5 瘤細胞為梭形或上皮樣，增生呈團塊狀，似腎小球樣，其邊緣有月牙狀裂隙HE×200

圖6 瘤細胞CD31陽性 EliVision法×100

2.2 病理檢查

2.2.1 巨檢 送檢物為灰紅色碎組織一堆，體積1.5cm×1.2cm×0.4cm,質(zhì)軟，其中混有小骨片。

2.2.2 鏡檢 病變組織由大量增生的毛細血管和梭形細胞構(gòu)成，呈不規(guī)則結(jié)節(jié)狀或分葉狀分布（圖4），血管內(nèi)皮細胞和梭形細胞內(nèi)可見空泡，細胞核輕度異型，核分裂少見，瘤細胞部分為上皮樣，增生呈團塊狀，似腎小球樣，后者邊緣有月牙狀裂隙形成（圖5）。間質(zhì)中有明顯的紅細胞溢出，可見含鐵血黃素沉著和散在殘存和新生的骨小梁。

2.2.3 免疫表型 瘤細胞呈CD31、CD34強陽性表達（圖6），D2-40毛細血管增生區(qū)灶性陽性，部分細胞SMA陽性,上皮樣細胞CK陰性。

2.2.4 病理診斷 骨卡波西形血管內(nèi)皮瘤。

2.3 治療及隨訪 行右股骨小粗隆切開活檢+病灶清除術(shù)，術(shù)中見病變組織呈魚肉樣。因病灶多發(fā)，術(shù)后用長春新堿、環(huán)磷酰胺、地塞米松化療，劑量按成人的1/2量進行，并注意骨髓抑制情況。隨訪4年5個月，未見復發(fā)，現(xiàn)仍在隨訪中。

3 討論

KHE自1993年Zukerberg等首次報道以來，國外文獻已報道60余例，國內(nèi)文獻報道較少。目前研究觀察結(jié)果顯示，KHE是一種具有特定的臨床、病理特征及免疫表型的潛在惡性/低度惡性的罕見的血管源性腫瘤。

3.1 臨床特點 復習國內(nèi)外文獻[3,6-8]，KHE具有以下特點：該腫瘤絕大多數(shù)發(fā)生于嬰幼兒和10歲以下兒童，少見于成人，但目前發(fā)現(xiàn)越來越多的成人患者，國內(nèi)報道的14例當中就有2例為成人，最高年齡為50歲，國外文獻則見6例為成人，最高年齡72歲[9]，無明顯性別差異。約75%以上的KHE表現(xiàn)為皮膚病變，最常見于四肢的皮膚或深部軟組織，其次為頭頸部和軀干，皮膚病變表現(xiàn)為界限不清的紫色或紅色斑塊，與普通血管瘤難以鑒別，但往往增大迅速，體積較大，X線或B超提示邊界不清，深部軟組織病變表現(xiàn)為單個或多個腫物，可累及下方骨組織，少數(shù)累及局部淋巴結(jié)（可用局部蔓延或局部轉(zhuǎn)移來解釋）；約18%位于腹膜后，其病變表現(xiàn)為腹部腫物、腹水、腸梗阻和黃疸。其它如睪丸、胸腺、骨、喉、胰腺、外耳道等少見部位亦有報道[2,4,10]。本例發(fā)生于骨，且病變?yōu)槎嘣钚?，故更為罕見?；颊叨喟橛辛馨凸芰霾『蚄MS（巨大毛細血管瘤、血小板減少性紫癜、纖維蛋白原缺乏血癥）。一般認為，發(fā)生于深部的軟組織尤其是腹腔、縱隔的KHE患者和大部分嬰幼兒及兒童患者易合并卡梅綜合征，成人病例則較少見此征。部分KHE尚與Milroy's病(primary hereditarylymphedema, 原發(fā)性遺傳性淋巴水腫)有關(guān)[11]，國內(nèi)曾報道有并發(fā)副腫瘤性天皰瘡的罕見情況[4]。Enjolras等[12]認為伴有KMS的嬰兒血管瘤均不是普通血管瘤，組織學上都表現(xiàn)為KHE或叢狀型血管瘤。另有Sarkar等[13]報道21例KMS，所有病例的血管瘤均診斷為KHE，表明KHE是KMS中血管瘤的主要病理形態(tài)，臨床上有KMS時血管瘤應首先考慮為KHE。反之，病理診斷為KHE時，則應注意是否有血小板減少及低纖維蛋白原癥。

3.2 病理學特征 大體檢查見皮膚病變表現(xiàn)為界限不清的紫色斑塊。軟組織病變?yōu)榛疑良t色腫物，多結(jié)節(jié)狀，有時數(shù)個結(jié)節(jié)融合成為一個大腫塊，質(zhì)地中等。骨的病變多為刮出的灰紅色碎組織，質(zhì)軟，切之有砂礫感。瘤體直徑0.8cm～50cm[2,4,9]。鏡下觀察腫物浸潤性生長，由纖維間隔分隔成小葉狀結(jié)構(gòu)。由十字交叉排列的梭形細胞束和毛細血管構(gòu)成，細胞束排列緊密或疏松，之間有裂隙狀或月牙形血管腔。瘤細胞多為梭形的血管內(nèi)皮細胞，部分為圓形或上皮樣，胞漿內(nèi)可見空泡。特征性的結(jié)構(gòu)是由上述細胞形成腎小球樣結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)一側(cè)為月牙狀血管裂隙形成的包曼囊樣結(jié)構(gòu)。瘤細胞異型性小，核分裂少見。間質(zhì)內(nèi)可有含鐵血黃素沉著和玻璃樣小球。裂隙狀腔隙和毛細血管內(nèi)常有纖維素性微血栓和紅細胞碎片。

免疫組化檢測，梭形細胞一般Ⅷ因子相關(guān)抗原陰性，但CD31和CD34陽性，尤其是襯覆血管裂隙的梭形細胞，顯示瘤細胞向血管內(nèi)皮細胞分化。SMA部分梭形細胞陽性，提示至少某些區(qū)域存在血管周細胞。CK和GLUT1陰性，新近報道GLUT1在幼年性血管瘤呈強陽性表達，但在其他的良性血管性病變和KHE等未見陽性表達，因此GLUT1能較好地鑒別KHE及幼年性毛細血管瘤[3,6]。電鏡觀察，梭形細胞無發(fā)育良好的內(nèi)皮細胞標志性超微結(jié)構(gòu)，有形成不良的血管腔和不連續(xù)的基底膜，Weibel-Palade小體可完全缺如[2]。

3.3 鑒別診斷 （1)卡波西肉瘤：二者均以梭形細胞為主，形成裂隙樣血管，梭形細胞漿內(nèi)和細胞之間的均有玻璃樣小球(可能是紅細胞殘余)和紅細胞。但卡波西肉瘤病灶內(nèi)和周圍常見淋巴細胞、漿細胞浸潤，無腎小球樣結(jié)構(gòu)。（2）梭形細胞血管內(nèi)皮瘤：與KHE均有梭形細胞區(qū)域，發(fā)病年齡相似,但前者血管常為擴張的海綿狀血管瘤樣的血管，KHE則為毛細血管，梭形細胞區(qū)內(nèi)和邊緣有裂隙狀血管腔，并形成腎小球樣結(jié)構(gòu)。（3）幼年性毛細血管瘤：該腫瘤的毛細血管亦排列成小葉狀，但血管間沒有梭形細胞，也沒有含鐵血黃素沉著、紅細胞溢出和腎小球樣結(jié)構(gòu)，免疫標記GLUT1強陽性[14]。而KHE免疫標記GLUT1陰性，且臨床上常伴有KMS。（4）上皮樣血管內(nèi)皮瘤：此瘤主要見于成人，兒童罕見，組織學雖可出現(xiàn)少量肥胖的梭形細胞，但以上皮樣細胞為主，瘤細胞呈梁索狀分布于玻璃樣變或黏液樣基質(zhì)中，由其形成的細胞內(nèi)原始管腔中可見紅細胞。免疫組化除了CD31和CD34陽性外，CK亦有局灶性陽性表達。（5）叢狀血管瘤：該瘤發(fā)病年齡和組織形態(tài)均類似于KHE。目前，兩者最明顯的區(qū)別在于KHE常合并KMS。另外有作者研究，D2-40是一種鑒別KHE和叢狀血管瘤的實用免疫組化抗體，但對毛細血管增殖周圍區(qū)和擴張的靜脈周圍區(qū)，D2-40的免疫染色鑒別作用有限。所以，有觀點認為叢狀血管瘤和KHE可能系同一疾病的兩種不同類型。換言之，它們可能均源于具有淋巴和血管內(nèi)皮細胞分化特征的干細胞[15]。

3.4 治療及預后 KHE無自發(fā)消退傾向，呈侵襲性生長，僅有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尚未見遠處轉(zhuǎn)移的報道。預后因腫瘤部位和大小而異。嬰兒的大腫瘤因伴有KMS而預后差，尤其是發(fā)生于腹腔的腫物。發(fā)生于軀體軟組織的腫瘤可經(jīng)完整切除而治愈，復發(fā)罕見[2]。Mac-Moune等[7]對5例位于皮下的病例進行8～36年的長期隨訪，腫瘤未發(fā)生轉(zhuǎn)移,均為無瘤或帶瘤存活。約10%的患者死于合并癥（如出血傾向、腸梗阻、阻塞性黃疸等）或腫塊局部破壞性生長，腹膜后腫瘤尤其是體積較大且無法徹底切除的患者，常發(fā)生嚴重出血而死[3]。手術(shù)切除效果肯定，因為腫瘤無包膜，切除時應包含部分正常組織。病變范圍過大或伴發(fā)KMS，輔助使用放療、皮質(zhì)激素、α-干擾素及化療藥物如環(huán)磷酰胺、長春新堿、放線菌素D等均有較好療效[7]。本例為多發(fā)病變，于右股骨行病灶清除，同時在活檢病理診斷明確后，輔助于化療，目前隨訪已4年5個月，尚未見復發(fā)，現(xiàn)仍隨訪中。

[1]Zukerberg L R,Nickoloff B J,Weiss S W.Kaposiform hemangioendothelioma of infancy and childhood:an aggressive neoplasm associated with Kasabach-Merritt syndrome and lymphang－iomatosis[J].Am J Surg Pathol,1993,17(4):321-328.

[2]程虹,金木蘭,李增山,等譯.軟組織與骨腫瘤病理學和遺傳學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:187-189,200.

[3]LyonsL L,North PE,Mac-Moune Lai F,et al.Kaposiform hemangioendothelioma:a study of 33 cases emphasizing itspathologic,immun ophenotypic,and biologic uniqueness from juvenile hemangioma[J].Am J Surg Pathol,2004,28(5):559-568.

[4]上官翰京,李志春,張暉萍,等.喉Kaposi型血管內(nèi)皮瘤并發(fā)副腫瘤性天皰瘡[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2007,21(18):855-856.

[5]Mentzel T,Mazzoleni G,Dei-Tos AP,et al.Kaposiform hemangioendothelioma in adults.Clinicopathologic and immunohistochemical analysis of three cases[J].Am J Clin Pathol,1997,108(4):450-455.

[6]Beaubien E R,BallN J,Storwick G S.Kaposiform hemangioendothelioma:a locally aggressive vascular tumor[J].J Am Acad Dermatol,1998,38(5pt2):799-802.

[7]Mac-Moune Lai F,To KF,Choi PC,et al.Kaposiform hemangioendothelioma:five patientswith cutaneous lesion and long follow-up[J].Mod Pathol,2001,14(11):1087-1092.

[8]Vin-Christian K,McCalmont TH,Frieden IJ.Kaposiform hemangioendothelioma.An aggressive,locally invasive vascular tumor that canmimic hemangioma of infancy[J].Arch Dermatol,1997,133(12):1573-1578.

[9]Bienaimé A,Rojat-Habib M.-C.,Hesse S,et al.[A.Bienaimé,Service de Dermatologie,Hpital La Timone,264,rue Saint-Pierre,13005Marseille]-ANN.DERM-ATOL[J].VENEREOL,2006,133/6-7(553-556).

[10]Gruman A,Liang MG,Mulliken JB,et al.Kaposiform hemangioendothelioma without Kasabach-Merrittphenomenon[J].J Am Acad Dermatol,2005,52(4):616-622.

[11]Mendez R,Capdevila A,Tellado M G,et al.Kaposiform hemangioendothelioma associated with Milroys' disease (primary hered tary lymphedema)[J].J Pediatr Surg,2003,38(7):E9-12

[12]Enjolras O,Wassef M,Mazoyer E,et al.Infants with Kasabach-Merritt syndrome do not have “true” hemangiomas[J].J Pediat,1997,130(4):631-640.

[13]Sarkar M,Mulliken JB,Kozakewich HP,et al.Thrombocytopenic coagulopathy ( Kasabach-Merritt phenomenon ) is associated with Kaposiform hemangioendothelioma and not with common infantile hemangioma[J].Plast Reconstr Surg,1997,100:1377-1386.

[14]North PE,Waner M,Mizeracki A,et al.GLUT1:a newly discovered immunohistochemical marker for juvenile hemangiomas[J].Hum Pathol,2000,31(1):11-22.

[15]Arai E./Kuramochi A./Tsuchida T,et al.[Dr.E.Arai,Department of Pathology,Saitama Medical School,38 Moroyamamachi,Iruma-gun,Saitama,350-0495,Japan]-J/CUTANEOUS PATHOL.2006,33/7(492-497).