黃 海, 宋成運(yùn)*, 杜大勇, 柳 楊, 賴曉輝, 江 楓, 李運(yùn)田, 張世俊

（解放軍第305醫(yī)院: 心臟中心1, 全軍老年病實(shí)驗(yàn)室中心2, 北京 100017）

2004年美國糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association, ADA）年會(huì)提出了糖尿病及其慢性并發(fā)癥都是同一發(fā)病機(jī)制, 即高糖損傷的共同基礎(chǔ)—— 氧化應(yīng)激[1]。而糖尿病性心肌?。╠iabetic cardio-myopathy, DCM）作為糖尿病慢性并發(fā)癥之一, 表現(xiàn)為特殊的心肌疾病進(jìn)程。其病理學(xué)表現(xiàn)為心肌微血管的內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)膜纖維增生、毛細(xì)血管管腔變窄,使心肌發(fā)生廣泛而持久的慢性缺血缺氧, 造成心肌退行性變和廣泛的小灶性壞死, 心肌間質(zhì)纖維化和心肌膠原網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)。DCM早期臨床表現(xiàn)為心臟舒張功能減退, 最后導(dǎo)致心臟收縮功能減退、心臟擴(kuò)大及各種心律失常, 而氧化應(yīng)激是引起心肌損傷的關(guān)鍵所在[2]。本研究旨在探討老年早期DCM患者經(jīng)胰島素泵強(qiáng)化治療前后氧化應(yīng)激水平的變化。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇2009年2月至2011年10月我院心臟病中心確診為老年早期 DCM 患者 30例（糖尿病按照WHO1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)）。入選標(biāo)準(zhǔn): 年齡≥65歲;有明確且病史較久的糖尿?。ú∈贰?年）; 采用美國通用公司GE VIVID7彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀進(jìn)行心臟超聲檢查 E/A＜1（二尖瓣心室充盈早期血流速度峰值為E峰, 晚期心室充盈心房收縮血流速度峰值為A峰）, 射血分?jǐn)?shù)正常; 所有患者行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)或冠狀動(dòng)脈 CT造影排除冠心病;患者經(jīng)尿微量白蛋白檢查合并有糖尿病性腎病Ⅱ或Ⅲ期, 或經(jīng)眼底檢查合并糖尿病性視網(wǎng)膜病變Ⅱ或Ⅲ期。排除標(biāo)準(zhǔn): 1個(gè)月內(nèi)曾使用過抗氧化應(yīng)激藥物（如α-硫辛酸、維生素E、降脂藥等）; 原發(fā)性心肌病及高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)等特異性心肌病; 糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變Ⅳ期及以上。男 18例, 女 12例, 年齡 65～78（75.6±8.3）歲, 體質(zhì)量指數(shù) 22.0～28.5（25.4±3.1）, 糖化血紅蛋白7.0%～10.8%（7.5±1.4）%。治療方法: 停用原有降糖藥物, 采用門冬胰島素（商品名: 諾和銳）注射液, 經(jīng)丹納胰島素泵皮下持續(xù)輸注強(qiáng)化治療10～15d, 使空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）＜6.5mmol/L, 餐后 2小時(shí)血糖（2 hour postprandial blood glucose, 2hPBG）＜8.0mmol/L。

1.2 實(shí)驗(yàn)室測(cè)定

所有患者治療前后抽靜脈血, 離心取血漿進(jìn)行超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase,GSH-PX）及丙二醛（malondialdehyde, MDA）測(cè)定（南京建成生物有限公司試劑盒）, 操作步驟嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。采用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀測(cè)定FBG、2hPBG、總膽固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglyceride, TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C）。化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定空腹胰島素（fasting insulin, FINS）。游離脂肪酸（free fatty acid, FFA）運(yùn)用質(zhì)譜儀采用氣質(zhì)聯(lián)用法測(cè)定（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院完成）。穩(wěn)態(tài)模型（homeostasis model assessment, HOMA）胰島素分泌功能指數(shù)（Homa-β）=20×FINS/（FBG－3.5）和胰島素抵抗指數(shù)（Homa-IR）=FBG×FINS/22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

全部數(shù)據(jù)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料結(jié)果采用±s表示, 統(tǒng)計(jì)方法采用自身前后對(duì)照t檢驗(yàn)。因 Homa-β和 Homa-IR為非正態(tài)分布, 取自然對(duì)數(shù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化

胰島素泵治療后SOD和GSH-PX水平與治療前相比明顯升高（P＜0.01）, 而 MDA水平明顯降低（P＜0.01; 表 1）。

表1 胰島素泵治療前后SOD, GSH-PX, MDA的變化Table 1 SOD, GSH-PX and MDA levels before and after insulin pump therapy (n =30,±s)

表1 胰島素泵治療前后SOD, GSH-PX, MDA的變化Table 1 SOD, GSH-PX and MDA levels before and after insulin pump therapy (n =30,±s)

注: SOD: 超氧化物歧化酶; GSH-PX: 谷胱甘肽過氧化物酶;MDA: 丙二醛。與治療前比較, *P＜0.01

時(shí)刻 SOD (U/ml) GSH-PX (U) MDA (μmol/L)治療前 118.40±25.41 120.53±46.26 49.53±14.42治療后 171.16±27.76* 175.58±52.37* 22.65±12.54*

2.2 治療前后生化代謝指標(biāo)及胰島素敏感性的變化

胰島素泵治療后FBG、2hPBG、TC、TG、LDL、FFA與治療前相比明顯降低（P＜0.05）。Homa-β與治療前相比明顯升高（P＜0.05）, 而Homa-IR明顯降低（P＜0.05; 表2）。

表2 胰島素泵治療前后FBG, 2hPBG, Homa-β, Homa-IR, 血脂及FFA的變化Table 2 FBG, 2hPBG, Homa-β, Homa-IR, lipid and FFA levels before after insulin pump therapy (n =30,±s)

表2 胰島素泵治療前后FBG, 2hPBG, Homa-β, Homa-IR, 血脂及FFA的變化Table 2 FBG, 2hPBG, Homa-β, Homa-IR, lipid and FFA levels before after insulin pump therapy (n =30,±s)

注: FBG: 空腹血糖; 2hPBG: 餐后2小時(shí)血糖; Homa-β: 穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌功能指數(shù); Homa-IR: 穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù); TC: 總膽固醇; TG: 甘油三酯; LDL-C: 低密度脂蛋白膽固醇; FFA: 游離脂肪酸。與治療前比較,*P＜0.05

治療前 10.96±2.63 18.50±3.24 11.80±5.50 5.90±1.82 8.44±0.90 6.84±1.83 5.11±1.35 0.73±0.10時(shí)刻 FBG(mmol/L) 2hPBG(mmol/L) Homa-β Homa-IR(mmol/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L) FFA(mmol/L)治療后 5.64±0.53* 7.74±1.46* 73.32±12.20* 2.50±1.12* 4.40±0.45* 2.80±1.01* 3.01±0.73* 0.34±0.11*

2.3 治療前后心臟舒張功能改善的變化

胰島素泵治療后左室舒張功能E/A值與治療前相比明顯升高[（1.09±0.23）vs(0.74±0.35),P＜0.01], 本組治療有效率達(dá)86.7%（26例）。

3 討 論

自 Rubler等[3]在 1972年提出 DCM 定義后,DCM 越來越受到臨床廣泛的重視, 其發(fā)病具體機(jī)制與糖基化終產(chǎn)物增多、脂代謝紊亂、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活、多元醇通路和己糖胺通路活性增高、蛋白激酶C活化等有關(guān)[4,5]。高血糖引起線粒體活性氧的產(chǎn)生, 從而引起細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng),是導(dǎo)致上述發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)。胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素更接近正常人的胰腺分泌, 迅速解除高血糖毒性, 保護(hù)殘存的胰島細(xì)胞恢復(fù)功能[6]。本研究結(jié)果顯示, 所有患者經(jīng)胰島素泵強(qiáng)化治療后,FBG和2hPBG在很短時(shí)間內(nèi)都得到很好的控制, 降低了高糖毒性。長(zhǎng)期高FFA血癥等脂代謝異常引發(fā)的脂毒性可致 β細(xì)胞損傷, 加重胰島素抵抗, 導(dǎo)致細(xì)胞壞死、凋亡。本組患者治療后TC, LDL-C, TG及FFA水平明顯下降, 減少了脂毒性。Homa-β明顯升高, 而Homa-IR明顯下降, 提示患者胰島β細(xì)胞功能有所恢復(fù), 胰島素抵抗明顯減輕。

SOD活力反映了機(jī)體清除O2?的能力。GSH-PX是重要的催化H2O2分解的酶, 具有保護(hù)細(xì)胞膜的作用。而MDA反映了機(jī)體細(xì)胞受自由基攻擊的程度。治療后, 所有患者 SOD、GSH-PX水平明顯升高,MDA水平明顯降低, 表明患者經(jīng)胰島素泵強(qiáng)化治療后氧化應(yīng)激水平明顯降低, 更有效地阻止了DCM的發(fā)生發(fā)展。

通過對(duì)患者左室舒張功能的觀察, 發(fā)現(xiàn)胰島素強(qiáng)化治療能明顯改善患者左室舒張功能, E/A比值較治療前有顯著差異, 其有可能通過降低氧化應(yīng)激水平而起作用。

本研究結(jié)果表明, 老年早期 DCM 患者采用持續(xù)胰島素皮下輸注強(qiáng)化治療可有效改善和恢復(fù)β細(xì)胞功能, 降低糖脂毒性及氧化應(yīng)激水平, 改善心臟舒張功能, 獲得較好的臨床治療效果。但由于該研究入選條件較高, 樣本量偏小, 尚待多中心、大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步論證。

[1]Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism[J]. Diabetes, 2005, 54(6): 1615-1625.

[2]Okoshi K, Guimar?es JF, Di Muzio BP,et al. Diabetic cardiomyopathy[J]. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2007,51(2): 160-167.

[3]Rubler S, D lugash J, Yuceoglu YZ,et al. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerolosclerosis[J].Am J Cardiol, 1972, 30(6): 595-602.

[4]Sasso FC, Rambaldi PF, Carbonara O,et al. Perspectives of nuclear diagnostic imaging in diabetic cardiomyopathy[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2010, 20(3): 208-216.

[5]Zhou GH, Li XK, Hein DW,et al. Metallothionein suppresses angiotensinⅡinduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase activation, nitrosative stress,apoptosis, and pathological remodeling in the diabetic heart[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 52(8): 655-666.

[6]黃 海, 祝開思, 王 平, 等. 新診斷的 2型糖尿病患者胰島素強(qiáng)化治療前后氧化應(yīng)激水平的變化[J]. 中國糖尿病雜志, 2011, 19(5): 338-339.