張勝志 劉亞茹 于 泓

1 遵義醫(yī)學院腎病風濕科，貴州省遵義市 563003； 2 河南省郟縣第一人民醫(yī)院腎內科

糖尿病腎?。―N）是糖尿病最嚴重的并發(fā)癥之一，也是終末期腎病主要原因［1，2］。糖尿病引起腎臟相關損害如腎臟的高濾過、氧化應激及蛋白尿，患者病情進展最終導致腎功能持續(xù)下降并出現慢性腎功能衰竭，只能靠血液透析維持生命，為患者帶來高額、沉重的經濟負擔。在DN發(fā)生的早期，應用藥物對其進行干預，延緩病情的進展，可有效地緩解病情，提升患者生活質量，具有重要的意義。

銀杏達莫注射液（Ginkgo injection）是在糖尿病腎病治療中廣泛應用的一種腎臟保護藥物，主要成分為銀杏葉中提取的有較強抗氧化活性銀杏總黃酮和雙嘧達莫的復方制劑，可以通過擴張血管、改變血液黏稠度、清除自由基等作用保護腎功能。血管緊張素轉化酶抑制劑（Angiotensin－converting enzyme inhibitors，ACEI）則是糖尿病腎病治療中延緩病情進展的重要藥物之一。銀杏達莫與ACEI的聯(lián)合用藥模式在臨床治療中被廣泛采用，多項研究通過觀察腎功能相關指標以及血液學指標等曾報道了在ACEI基礎上聯(lián)合銀杏達莫注射液治療DN的安全性及有效性，但各研究報病例數量相對較少，且不同報道有不同結果，為明確在ACEI基礎上加用銀杏達莫能否取得更優(yōu)臨床療效，為臨床應用提供循證證據，本文收集了銀杏達莫聯(lián)合血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）治療DN的相關文獻，系統(tǒng)評價在ACEI基礎上加用銀杏達莫的療效。

1 材料與方法

1.1 納入、排除標準

1.1.1 研究類型：隨機對照試驗 （RCT）。

1.1.2 納入標準：符合1999年 WHO關于糖尿病腎病分類標準或通用的Mogensen糖尿病腎病分期標準，確診為糖尿病腎病，在ACEI基礎上使用銀杏達莫，無其他觀察藥物，且各項研究基線數據相似。

1.1.3 干預措施：在使用相同的常規(guī)治療基礎上，對照組使用ACEI類藥物：［卡托普利、貝那普利（或苯那普利）、依那普利、福辛普利］。聯(lián)合用藥組在對照組基礎上加用銀杏達莫注射液（或杏丁注射液），對照組采用常規(guī)治療。

1.2 文獻檢索 計算機系統(tǒng)檢索Pubmed、EMBase、Google Scholar、CNKI、CBM、萬方及維普數據庫。中文檢索詞包括“銀杏達莫”、“杏丁”、“卡托普利（開博通）”、“貝那普利”、“洛汀新”、“依那普利”、“福辛普利”、“隨機對照試驗”；英文檢索詞包括“Ginkgo”、“Captopril”、“Benazepril”、“Fosinopril”、“randomized controlled trials”等。

1.3 文獻質量評價 由2名評價員協(xié)作完成，對每一篇符合納入RCT，依據Cochrane系統(tǒng)評價手冊對納入文獻的方法學質量進行評價，評價標準包括：（1）隨機分配方法是否采用及是否正確；（2）分配隱藏；（3）是否采用盲法、施盲對象；（4）是否采用意向性（ITT）分析失訪及推出。評價結果分為三級：所有指標均為“正確或充分”為A級，發(fā)生偏倚可能性最??；有至少一項指標描述不清楚為B級，發(fā)生偏倚可能性為中等；一項或多項完全不滿足或未使用為C級，提示發(fā)生偏倚的可能較大。

1.4 統(tǒng)計分析 用RevMan 5.1.4進行 Meta分析。從臨床和方法學兩個方面對納入研究進行異質性檢驗，多項研究結果的效應一致則用固定效應模型。如有異質性應逐一分析，找出原因，去除異質性或采用隨機效應模型。本研究主要涉及連續(xù)性變量，當對同一干預措施效應的測量方法或單位完全相同時，選擇 WMD為合并統(tǒng)計量；當對同一干預措施效應采用不同的測量方法或單位，或不同研究間均數差異過大時，選擇SMD作為合并統(tǒng)計量［3］。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 納入文獻一般情況 按照納入和排除標準，最終納入12個 RCT［6～15］，納入文獻基本特征詳見表1。

表1 納入研究基本情況表

2.2 文獻質量評價 文獻質量評價結果詳見表2。

表2 文獻質量評價結果

2.3 Meta分析結果 見表3。

表3 銀杏達莫與ARB聯(lián)合用臨床療效Meta分析結果

2.3.1 降尿白蛋白排泄率（urine albumin excretory rate，UAER）療效：有7個RCT報道聯(lián)合用藥對UAER 的影響［4～7，9，10，12］，研究人數 582例（聯(lián)合治 療組為305例，單用ACEI組為277例。）各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.000 01，I2＝93.0%），采用隨機效應模型。分析結果顯示，銀杏達莫與ACEI聯(lián)合治療組降低UAER療效優(yōu)于單用ACEI組［SMD＝－1.46，95%CI（－2.20，－0.72），P＜0.001］，差異有統(tǒng)計學意義。

2.3.2 降血尿素氮（BUN）療效：有7個RCT報道了聯(lián)合用藥對血尿素氮的影響［4～7，9～11］，研究人數 579例。其中聯(lián)合治療組為292例，單純ACEI組為287例。各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.000 01，I2＝88.0%），采用隨機效應模型。分析結果顯示，銀杏達莫與ACEI聯(lián)合治療組降低血尿素氮療效優(yōu)于單用 ACEI 組 ［MD＝ －0.92，95%CI（－1.56，－0.68），P＝0.005］，差異有統(tǒng)計學意義。

2.3.3 降低血肌酐（SCr）療效：有9個 RCT［4～11，15］報道了聯(lián)合用藥對血肌酐的影響，研究人數669例。其中銀杏達莫聯(lián)合治療組為337例，單用ACEI組為332例。各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.000 01，I2＝92.0%），采用隨機效應模型，分析結果顯示，銀杏達莫與ACEI聯(lián)合治療組降低血肌酐療效優(yōu)于單用ACEI 組 ［MD＝ －12.02，95%CI（－22.80，－1.24），P＝0.03］，差異有統(tǒng)計學意義。

2.3.4 對總膽固醇（TC）的影響：有5個 RCT［5，6，8，9，11］報道了聯(lián)合用藥對TC的影響，研究人數412例。其中銀杏達莫聯(lián)合治療組為209例，單用ACEI組為203例。各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.001，I2＝94.0%），采用隨機效應模型。分析結果顯示，銀杏達莫與ACEI聯(lián)合治療組相比在降低TC方面療效差異無統(tǒng)計學意義［MD＝－0.80，95%CI（－1.75，0.15），P＝0.10］。

2.3.5 對甘油三酯（TG）的影響：有4個 RCT［5，6，8，9，11］報道了聯(lián)合用藥對TG的影響，研究人數347例。其中銀杏達莫聯(lián)合治療組為174例，單用ACEI組為173例。各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.001，I2＝99.0%），采用隨機效應模型。分析結果顯示，銀杏達莫與ACEI聯(lián)合治療組相比在降低TG方面療效差異無統(tǒng)計學意義［SMD＝－2.51，95%CI（－4.18，－0.83），P＝0.06］。

2.3.6 對血漿黏度的影響：有3個 RCT［6，8，9］報道了聯(lián)合用藥對血漿黏度的影響，研究人數275例。其中銀杏達莫聯(lián)合治療組為138例，單用ACEI組為137例。各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.001，I2＝99.0%），采用隨機效應模型。分析結果顯示，銀杏達莫與ACEI聯(lián)合治療組相比在降低血漿黏度方面療效優(yōu)于單用 ACEI組［MD＝－1.01，95%CI（－2.00，－0.02），P＝0.05］，差異有統(tǒng)計學意義。

2.3.7 對血纖維蛋白原的影響：有3個 RCT［6，8，9］報道了聯(lián)合用藥對血纖維蛋白原的影響，研究人數275例。其中銀杏達莫聯(lián)合治療組為138例，單用ACEI組為137例。各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.76，I2＝0.00%），采用固定效應模型。分析結果顯示，銀杏達莫與ACEI聯(lián)合治療組相比在降低血纖維蛋白原療效優(yōu)于單用 ACEI組［MD＝－0.60，95%CI（－0.79，－0.42），P＜0.001］，差異有統(tǒng)計學意義。

3 討論

DN的發(fā)病機制目前尚未完全闡明，其發(fā)生和發(fā)展與多種因素有關，相關研究證實，DN存在不同程度的高黏血癥和腎小球局部高黏，微循環(huán)障礙是DN的獨立因素［16］，血液流變學的異常引起糖尿病性血管病變并產生蛋白尿作用已引起重視，血液黏滯度增高，血細胞聚集性增強，血流速度減慢，腎血流量減少，微血管受損及通透性增加，尿蛋白排出量增加。本文將銀杏達莫與ACEI聯(lián)合用藥治療早期糖尿病腎病與單用ACEI組進行比較結果顯示，聯(lián)合用藥組不僅可以更好的降低UAER、血尿素氮及血肌酐等臨床指標，從而延緩慢性腎功能衰竭［17］，同時在降低血漿黏度、血纖維蛋白原等血液流變學指標的療效上均有明顯優(yōu)勢，進一步佐證了潘素芳等［16］研究結果。

對本文Meta分析采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，結果顯示呈不對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，這可能與陰性結果的試驗未發(fā)表有關，也可能與試驗組及對照組樣本量均過小，評價有效性的療程不同且均較短，療效評價指標亦有所不同等因素有關，文獻質量評價結果顯示，納入的12篇臨床研究質量差異較大，均存在隨機描述不清、盲法實施以及隱藏分組描述不清等質量問題，文獻評級均為C級。因此本研究結論的推廣將受到一定程度限制，后期嚴格設計并報道研究方法的臨床試驗，可為銀杏達莫聯(lián)合ACEI在臨床應用中的有效性及安全性研究提供更為有效的數據。

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