李 學(xué)，李劍鋒，李玉杰，李 瑩，李華琳，王志明

（武警河北總隊(duì)醫(yī)院感染科，河北石家莊050081）

拉米夫定治療HBeAg陽性學(xué)齡前兒童慢性乙型肝炎患者近期療效觀察

李 學(xué)，李劍鋒，李玉杰，李 瑩，李華琳，王志明

（武警河北總隊(duì)醫(yī)院感染科，河北石家莊050081）

目的觀察拉米夫定治療乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陽性學(xué)齡前兒童慢性乙型肝炎的療效。方法選擇表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、HBeAg、乙型肝炎病毒定量（hepatitis B virus-DNA，HBV-DNA）均陽性的慢性乙型肝炎患兒64例，給予拉米夫定口服，療程48周，觀察患者肝功能（血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶等）、乙型肝炎病毒標(biāo)志物（包括HBeAg、e抗體）、HBV-DNA及不良反應(yīng)，并與成年組HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果拉米夫定治療48周后，學(xué)齡前兒童組患者HBeAg和HBVDNA轉(zhuǎn)陰率略高于成人組，但二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論拉米夫定治療學(xué)齡前兒童HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者近期療效好，血清HBeAg轉(zhuǎn)換率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率略高于成人HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，且安全性良好。

肝炎，乙型，慢性；拉米夫定；兒童

兒童尤其是學(xué)齡前兒童慢性乙型肝炎（chronic viral hepatitis，CHB）是客觀存在的嚴(yán)重社會(huì)問題，也是兒科常見傳染病之一，如何治療是全社會(huì)普遍關(guān)注的醫(yī)療難題之一。拉米夫定是治療成人CHB有效藥物之一，但用于兒童尤其是學(xué)齡前兒童CHB目前存在爭議。2008年3月—2011年3月，我們陸續(xù)應(yīng)用拉米夫定片劑口服治療學(xué)齡前兒童乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陽性CHB 64例，同時(shí)與應(yīng)用拉米夫定治療的64例成人HBeAg陽性CHB患者進(jìn)行對(duì)照研究，臨床上取得了較滿意的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象：選取我院傳染科和兒科門診及住院的學(xué)齡前兒童和成人CHB患者各64例，診斷均符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)會(huì)、肝病學(xué)會(huì)聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合以下條件。①血清乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）持續(xù)陽性半年以上。②血清乙型肝炎病毒定量（hepatitis B virus-DNA，HBVDNA）連續(xù)2次陽性（PCR方法檢測）。③血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（serum alanine aminotransferase，SALT）超過正常值上限2倍而低于正常值上限10倍，血清白蛋白（serum albumin，SALB）和總膽紅素（total bilirubin，TBIL）基本在正常值范圍內(nèi)。④無甲型肝炎病毒、HBV、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒和艾滋病毒等重疊感染；排除自身免疫性肝病、藥物性肝病、脂肪性肝病、肝癌、肝硬化等。⑤1年內(nèi)未使用過抗病毒藥及免疫調(diào)節(jié)藥。⑥無心、腦、腎病史及糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、精神性疾病等。⑦兒童組男性40例，女性24例，年齡4～7歲，中位年齡6歲；成人組除年齡外，其性別、病程、肝功能及HBV-DNA水平等與兒童組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法：2組均選用拉米夫定（商品名，賀普丁，葛蘭素史克公司），成人每天1片（100mg）口服，學(xué)齡前兒童3mg·kg-1·d-1，個(gè)別因故沒有測量體質(zhì)量的兒童按下列公式計(jì)算劑量，兒童劑量=（年齡+1）/20，然后乘以100mg，劑量少于1片者，由專業(yè)藥劑人員研碎后根據(jù)每日用量平分后裝入小號(hào)膠囊內(nèi)配制好再口服，每3個(gè)月測量體質(zhì)量后根據(jù)體質(zhì)量增加調(diào)整用藥劑量，確保藥量準(zhǔn)確，體質(zhì)量≥33kg兒童每天與成人劑量相同，為100mg。

1.3 觀察指標(biāo)：治療前、治療期間每12周及治療結(jié)束時(shí)檢查外周血象、肝功能［SALT，血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（serumaspartateaminotransferase，SAST），SALB，TBIL］。治療第24、48周檢查血清HBV標(biāo)志物（HBsAg、e抗體）、HBV-DNA定量。觀察臨床癥狀、體征及不良反應(yīng)。肝功能檢查采用邁瑞B(yǎng)S-300全自動(dòng)生化分析儀；血清HBV標(biāo)志物采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購自羅氏（Roche）公司。HBV-DNA定量采用PCR法，試劑盒采用達(dá)安基因公司產(chǎn)品。HBV-DNA陰性的定義為HBV-DNA定量＜500copies/mL。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肝功能恢復(fù)正常情況比較：治療24周后學(xué)齡前兒童組和成人組分別脫失2例、4例（后經(jīng)聯(lián)系隨訪脫失者有的重新入組繼續(xù)治療觀察），其余肝功能全部恢復(fù)即SALT和SAST復(fù)常率為100%，SALB和TBIL無明顯變化，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組患者治療24周后肝功能恢復(fù)正常情況比較（例數(shù)，%）

2.2 HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較：治療第24周和48周時(shí)2組患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率均逐步增加（成人組個(gè)別患者脫失），提示HBV復(fù)制被抑制，但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 2組患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較（例數(shù)，%）

2.3 e抗體轉(zhuǎn)陽率比較：隨著治療時(shí)間延長，治療第24周和48周時(shí)2組患者e抗體轉(zhuǎn)陽率均逐步增加（成人組個(gè)別患者脫失），提示患者免疫功能不同程度的恢復(fù)，這部分患者達(dá)到了滿意治療目標(biāo)，但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 2組患者e抗體轉(zhuǎn)陽率比較（例數(shù)，%）

2.4 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較：隨著治療時(shí)間延長，2組患者HBV逐步被抑制到檢測不到水平的比例逐步提高，大部分患者達(dá)到最基本的治療目標(biāo)，但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 2組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較（例數(shù)，%）

2.4 不良反應(yīng)：治療過程中大多數(shù)患者沒有發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，耐受性佳，少數(shù)患兒出現(xiàn)頭痛、身體不適、納差、惡心和腹瀉、脫發(fā)等，一般癥狀輕微，經(jīng)對(duì)癥治療消失或自行緩解，未影響治療。拉米夫定的耐藥性可能由于服藥時(shí)間較短和病例數(shù)偏少?zèng)]有出現(xiàn)。

3 討 論

3.1 目前兒童CHB感染的現(xiàn)狀：兒童時(shí)期感染HBV慢性化發(fā)生率高，且可發(fā)生嚴(yán)重的肝臟損害，包括肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌［1］。小兒患慢性活動(dòng)性乙型肝炎，一般病程長，患兒營養(yǎng)狀況較差，生長發(fā)育和身心健康都會(huì)受到影響。臨床上兒童CHB由于缺乏臨床癥狀和體征，血清肝功能正常，常被誤認(rèn)為病變較輕和肝臟炎癥呈靜止?fàn)顟B(tài)而不需要治療。但實(shí)際情況是兒童免疫耐受或免疫應(yīng)答不全等原因，兒童CHB患者的血清肝功能指標(biāo)變化往往與肝組織的改變不一致。在兒童血清肝功能正常的肝炎患者中，肝臟炎癥較嚴(yán)重幾乎達(dá)到一半（分級(jí)在G3或G3以上的可高達(dá)48.8%），容易被誤診為HBV攜帶者，沒有得到及時(shí)治療。4歲以下兒童CHB患者的肝臟病理損傷與臨床癥狀、SALT不符的現(xiàn)象更為突出，即使SALT正常HBsAg攜帶者中，經(jīng)肝穿刺證實(shí)有炎癥活動(dòng)的CHB占89.4%，說明兒童CHB包括SALT升高和正常的2種類型，單純HBV攜帶者較少見［2］。

3.2 HBeAg陽性學(xué)齡前兒童CHB選擇拉米夫定治療的溯源分析：目前用于兒童CHB的治療藥物比成人CHB少，治療不敏感或不良反應(yīng)也多，兒童CHB感染的治療對(duì)醫(yī)生來說是一個(gè)挑戰(zhàn)?？共《局委熓侵委烠HB的關(guān)鍵治療措施，干擾素治療兒童CHB臨床也有一定療效，但不良反應(yīng)大，需要反復(fù)肌內(nèi)注射，兒童也不愿意接受，同時(shí)也影響兒童發(fā)育［3］。另據(jù)報(bào)道干擾素對(duì)大約一半的兒童CHB沒有治療效果［4］。哪些兒童CHB患者可能從治療中獲益，以怎樣的適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)介入治療和抗病毒治療的選擇是復(fù)雜的，而且這些問題由于用于兒童的藥物研究有限而加劇。除干擾素和拉米夫定外，阿德福韋酯和恩替卡韋只可分別用于12歲以上和16歲以上患者。新的CHB防治指南對(duì)拉米夫定治療兒童CHB也無更多涉及，但是歐洲乙型肝炎共識(shí)、亞洲太平洋地區(qū)乙型肝炎共識(shí)都已認(rèn)可拉米夫定治療兒童CHB［5］。兒童時(shí)期感染HBV者，尤其是體內(nèi)有病毒大量復(fù)制的HBeAg陽性患兒，大多轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿腥?，并在以后可能發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌［6］，所以本研究中我們選擇HBeAg陽性學(xué)齡前兒童CHB患者作為首要的治療對(duì)象。大多數(shù)CHB小兒只要HBeAg血清轉(zhuǎn)換并出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)正常，肝組織學(xué)會(huì)繼續(xù)好轉(zhuǎn)，雖仍有低水平的病毒血癥，這一病情緩解狀態(tài)可以相當(dāng)穩(wěn)定。因此，HBeAg陽性學(xué)齡前兒童CHB患者需加強(qiáng)管理和說服家長積極配合治療，讓患兒家長充分了解抗病毒治療的必要性和可行性，征得患兒家長知情同意和兒童配合，力爭及早應(yīng)用抗病毒藥，得到專科醫(yī)生的監(jiān)護(hù)，以求兒童CHB患者早期“治愈”。

3.3 HBeAg陽性學(xué)齡前兒童CHB患者應(yīng)用拉米夫定療效分析：國內(nèi)拉米夫定治療12～16歲的CHB患者的4期臨床研究，其療效與成年患者相似［7］，但我國對(duì)拉米夫定治療HBeAg陽性患兒尤其是學(xué)齡前兒童CHB的臨床試驗(yàn)開展的還不多。本研究治療結(jié)果初步顯示HBeAg陽性學(xué)齡前兒童與成人CHB 2組比較在HBsAg轉(zhuǎn)陰率、e抗體轉(zhuǎn)陽率以及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但兒童組的療效要略好于成人組，其原因可能與學(xué)齡前兒童CHB患者病毒DNA尚未整合到宿主基因有關(guān)，因此從藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)而言，學(xué)齡前兒童尤其是HBeAg陽性CHB更需要早期及時(shí)有效的抗病毒治療，這樣可能會(huì)收到事半功倍的效果。選用拉米夫定治療兒童CHB患者具有如下的益處，一是費(fèi)用低，不良反應(yīng)小而少，安全系數(shù)高；二是抗病毒效果迅速，拉米夫定口服吸收好，拉米夫定的半衰期是17～19h，每天只需服用1次；三是生物利用度在80%以上，且能夠與食物一起服用，更適合于兒童；四是兒童應(yīng)用此藥后，抗病毒的效果要高于成年人，長期應(yīng)用HBV變異率低于成年人；五是停藥后持續(xù)性應(yīng)答率（持續(xù)有效的時(shí)間）高于成年人，復(fù)發(fā)率也低于成年人。這些已從最近的國內(nèi)外報(bào)告中得到證實(shí)［8］。

3.4 拉米夫定長期治療HBeAg陽性學(xué)齡前兒童CHB的分析和展望：目前國內(nèi)拉米夫定對(duì)兒CHB的治療可以說是一種突破，而且安全有效，因?yàn)槟壳皟和滩〉闹委?，拉米夫定的用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過CHB的治療劑量，而前者也是安全的。但是影響兒童抗病毒治療效果的因素非常復(fù)雜，對(duì)長期服藥的患兒，家長等必須加強(qiáng)督導(dǎo)，醫(yī)師應(yīng)進(jìn)行隨訪和檢測，觀察遠(yuǎn)期療效、免疫功能恢復(fù)情況等，減少病毒的變異和耐藥的發(fā)生，對(duì)其遠(yuǎn)期安全性及療效還應(yīng)積累更多的資料加以評(píng)估，以期找到其最優(yōu)化抗HBV治療方案，改善CHB患兒病情和提高生活質(zhì)量，這對(duì)患兒、家庭和社會(huì)均有益處［9］。至于療程，一般以為HBeAg陽性CHB的推薦療程至少1年，確定HBeAg血清學(xué)發(fā)生轉(zhuǎn)換者應(yīng)繼續(xù)治療6個(gè)月，以減少停藥后復(fù)發(fā)；無HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的需根據(jù)患者的臨床和（或）病毒學(xué)反應(yīng)以及疾病的嚴(yán)重程度作個(gè)體化分析后決定停藥或繼續(xù)治療。目前我國還沒有拉米夫定的水溶液制劑，兒童劑量難于掌握，在此建議有關(guān)藥劑部門盡快供應(yīng)此藥的水溶液制劑，以供兒童患者需要。

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（本文編輯：劉斯靜）

R125.126.2

B

1007-3205（2012）12-1427-03

2012-09-10；

2012-11-20

李學(xué)（1965-），男，河北景縣人，武警河北總隊(duì)醫(yī)院主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事感染性疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.12.023