張淑芬 錢秋然

[摘要]既往來(lái)曲唑（Letrozole，LE）主要用于治療乳腺癌，近年來(lái)其廣泛用于臨床促排卵。目前來(lái)曲唑主要用于以下幾個(gè)方面：（1）用于多囊卵巢綜合征（PCOS）患者中對(duì)克羅米芬抵抗（CC-resistance）者的臨床促排卵；（2）用于控制性超促排卵過(guò)程中（COH）卵巢低反應(yīng)患者，減少外源性促性腺激素用量，降低治療費(fèi)用，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；（3）用于乳腺癌患者的臨床促排卵治療。本文從來(lái)曲唑臨床促排卵的作用機(jī)制、特點(diǎn)及來(lái)曲唑在促排卵治療中的應(yīng)用等方面對(duì)來(lái)曲唑進(jìn)行綜述。來(lái)曲唑可能成為新一代一線促排卵藥物。

[關(guān)鍵詞] 來(lái)曲唑；克羅米芬； 多囊卵巢綜合征；卵巢過(guò)度刺激綜合征； 輔助生殖技術(shù) ；不孕癥

[中圖分類號(hào)] R711.6[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）11-0028-02

作為第三代芳香化酶抑制劑代表藥物的來(lái)曲唑（ Letrozole，LE），其主要作用是通過(guò)抑制雌激素合成過(guò)程中的芳香化酶活性而減少外周雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化最終降低血漿中雌激素的水平。來(lái)曲唑即使在很低劑量時(shí)也能夠很有效地降低血漿中和尿中的雌二醇和雌酮水平[1]。既往來(lái)曲唑主要用于治療乳腺癌，近十余年來(lái)，LE在輔助生殖臨床促排卵中起著越來(lái)越重要的作用，有望成為輔助生殖臨床促排卵中的一線藥物[2]。現(xiàn)將來(lái)曲唑在促排卵方面的研究進(jìn)展介紹如下。

1 來(lái)曲唑臨床促排卵的作用機(jī)制及特點(diǎn)

1.1 LE促排卵的作用機(jī)制

1.1.1 中樞性 來(lái)曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，抑制雌激素合成過(guò)程中限速酶——芳香化酶的活性，減少雌激素的合成， 降低血清中雌激素水平，雌激素水平的降低解除外周雌激素對(duì)下丘腦-腺垂體的負(fù)反饋抑制作用，腺垂體分泌內(nèi)源性促性腺激素（Gn）增多，高水平的內(nèi)源性Gn即FSH/LH作用于卵巢而刺激卵泡的發(fā)育。

1.1.2 外周性來(lái)曲唑在卵巢組織內(nèi)通過(guò)抑制芳香化酶的活性而阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致卵巢內(nèi)大量蓄積高水平的雄激素，雄激素在卵巢局部刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）等自分泌和/或旁分泌因子等的表達(dá)，這些細(xì)胞因子可以提高卵巢對(duì)外源性促性腺激素Gn的反應(yīng)性，從而促進(jìn)卵泡的早期發(fā)育[3]。

1.2 來(lái)曲唑促排卵的作用特點(diǎn)

目前生殖技術(shù)臨床上最為常用的促排卵藥物是克羅米芬（CC），其促進(jìn)排卵的作用機(jī)制為：克羅米芬是雌激素受體（ER）拮抗劑，可以拮抗下丘腦-腺垂體上雌激素受體（ER），解除雌激素對(duì)性腺軸的負(fù)反饋抑制作用， 使腺垂體分泌的內(nèi)源性促性腺激素（Gn）增多而誘發(fā)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育。但克羅米芬促排卵的同時(shí)也有缺點(diǎn)：CC是ER拮抗劑，其也能拮抗宮頸組織、子宮內(nèi)膜上的ER， 發(fā)揮抗雌激素的作用而導(dǎo)致宮頸黏液分泌量減少、性狀黏稠等而不利于精子的穿行，以及子宮內(nèi)膜組織的容受性降低而影響受精卵的著床[4-5]。與克羅米芬相比，來(lái)曲唑促排卵的優(yōu)點(diǎn)是其半衰期短，且對(duì)宮頸黏液及子宮內(nèi)膜的影響較小，促排卵后期不會(huì)影響宮頸黏液的性狀及子宮內(nèi)膜的厚度，有利于精子的穿行及受精卵的著床。Al-Foza等[6]研究發(fā)現(xiàn)，CC 組中的流產(chǎn)率（36. 6%）顯著高于LE 組（0%）；而Sohrabvand等[7]研究中，CC組的足月妊娠率（10. 0%）顯著低于LE組（34.5%）。因此，對(duì)于對(duì)克羅米芬（CC）抵抗或者是CC促排卵周期中子宮內(nèi)膜較薄的患者，臨床促排卵時(shí)可以采用LE。

促進(jìn)單個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡的生長(zhǎng)、發(fā)育、成熟和排卵是LE促排卵的主要優(yōu)勢(shì)，尤其是對(duì)于多囊卵巢綜合征（PCOS） 的不孕患者。PCOS患者臨床促排卵時(shí)容易誘發(fā)多個(gè)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，發(fā)生卵巢過(guò)度刺激，因此對(duì)于這些患者促進(jìn)單個(gè)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育及優(yōu)勢(shì)化選擇顯得更加重要。李曉丹等[8]將對(duì)CC 抵抗的PCOS患者隨機(jī)分為兩組：LE 組和 hMG 組，比較兩組患者的單個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)生率及成熟卵泡數(shù)目，研究結(jié)果顯示：前者單個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡的發(fā)生率明顯高于后者， 而前者的成熟卵泡數(shù)顯著低于后者（P < 0.05），說(shuō)明對(duì)于PCOS患者，LE與HMG相比，其誘發(fā)單個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育的優(yōu)勢(shì)明顯提高，可能降低PCOS患者促排卵時(shí)卵巢過(guò)度刺激的發(fā)生。但是LE抑制芳香化酶活性的作用機(jī)制導(dǎo)致其抑制外周雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致體內(nèi)雄激素短暫大量蓄積而水平顯著升高，特別是高雄激素血癥患者，這些患者使用LE促排卵后其血清中的雄激素水平則更高，而過(guò)高的雄激素水平可能影響卵泡的發(fā)育及成熟，因此對(duì)于伴有高雄激素血癥的PCOS患者使用LE臨床促排卵是否有效以及其發(fā)揮效用的機(jī)制還需要更進(jìn)一步的試驗(yàn)及研究。

2 LE 在促排卵治療中的應(yīng)用

2.1 治療克羅米芬抵抗患者

目前臨床上一線促排卵藥物是CC，但是據(jù)統(tǒng)計(jì)， 20%～25%的不孕癥患者對(duì) CC抵抗。CC抵抗患者的臨床促排卵藥物及方案是目前生殖臨床中比較棘手的問(wèn)題。來(lái)曲唑臨床促排卵的應(yīng)用為CC抵抗患者促排卵提供了一個(gè)新的選擇。2002年Mitwally[9]對(duì)12 例PCOS患者研究發(fā)現(xiàn)，采用CC方案促排卵的排卵率（44%）顯著低于采用LE促排卵的排卵率（75%） ，且CC促排卵周期的平均子宮內(nèi)膜厚度（<0.5 cm）顯著低于來(lái)曲唑促排卵周期（0.8cm），前者的妊娠率（0）顯著低于后者的妊娠率（25%）。在CC抵抗的PCOS患者中，Sohrabvand[7]將研究對(duì)象隨機(jī)分為兩組，分別采用LE聯(lián)合二甲雙胍和CC聯(lián)合二甲雙胍方案促排卵，并對(duì)這兩種促排卵方案進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：前者血清雌激素水平及卵泡平均雌激素水平均明顯低于后者，前者子宮內(nèi)膜厚度顯著厚于后者，并且前者的足月妊娠率顯著高于后者（34.5% vs 10%）。

2.2 用于輔助生殖技術(shù)中與Gn聯(lián)合應(yīng)用以降低Gn用量、減少費(fèi)用、提高IVF成功率

目前輔助生殖技術(shù)臨床上主要是應(yīng)用卵泡刺激素（FSH）促排卵，F(xiàn)SH對(duì)卵泡具有很強(qiáng)的募集作用，可以募集及促使多個(gè)卵泡同時(shí)生長(zhǎng)、發(fā)育，但是臨床促排卵中應(yīng)用FSH促排卵的費(fèi)用較高，病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，且FSH對(duì)卵巢的刺激作用較強(qiáng)，應(yīng)用其促排卵時(shí)發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）和多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)較大。有研究表明，來(lái)曲唑聯(lián)合FSH促排卵可以減少FSH的用量，減少費(fèi)用，同時(shí)降低OHSS和多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。Healey[10]和Mitwally[11]等通過(guò)比較LE聯(lián)合FSH促排卵周期和單獨(dú)應(yīng)用FSH促排卵周期發(fā)現(xiàn)，LE+FSH組的FSH應(yīng)用劑量顯著低于單獨(dú)應(yīng)用FSH組，且LE+FSH組成熟卵泡數(shù)目顯著多于單獨(dú)應(yīng)用FSH組，該研究結(jié)果顯示：來(lái)曲唑能通過(guò)提高促排卵患者對(duì)FSH的敏感性而減少FSH用量。Garcia Velasco等[12]通過(guò)研究147例因卵巢低反應(yīng)而取消周期的IVF患者發(fā)現(xiàn)， 在下一IVF周期中使用LE 加促性腺激素組的獲卵數(shù)目和每移植周期妊娠率均顯著高于單用促性腺激素促排卵組。Goswami[13]等亦證明，在 IVF超促排卵周期中使用 LE 有助于提高 IVF周期的臨床妊娠率。

2.3 保存乳腺癌患者生育能力

長(zhǎng)期化學(xué)藥物治療特別是烷化劑藥物的化療通常會(huì)損傷乳腺癌患者的卵泡，導(dǎo)致化療后乳腺癌患者卵巢功能衰竭及不孕。保存生育能力是目前乳腺癌患者面臨的一大難題之一，輔助生殖技術(shù)（ART）為乳腺癌患者保存生育能力提供了可能，但傳統(tǒng)的體外受精（IVF） 技術(shù)通常需要進(jìn)行卵泡刺激即控制性超促排卵（COH），而COH過(guò)程中患者體內(nèi)的雌激素水平會(huì)明顯升高，過(guò)高的雌激素水平對(duì)于乳腺癌患者而言是不安全的，因此，以往對(duì)于乳腺癌患者若需要保存其生育能力則通常采用自然周期 IVF 或TAM 誘發(fā)排卵后IVF，而這種IVF周期的臨床妊娠率很低。由于LE起到促排卵作用的同時(shí)能夠顯著降低血清雌激素的水平，近年來(lái)有研究將其用于乳腺癌患者的促排卵治療。Oktay等[14]研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)曲唑促排卵時(shí)血清E2峰值較低，而能獲得較多的成熟卵泡數(shù)目，并且不提高乳腺癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)率， 因此認(rèn)為，對(duì)于乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，LE方案是一種安全可行的促排卵方案，可用于乳腺癌患者的保存生育能力[15-16]。

3 結(jié)論

第三代芳香化酶抑制劑LE可以通過(guò)抑制芳香化酶的活性而降低機(jī)體雌激素水平，最終起到促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)和發(fā)育的作用。與CC不同的是，來(lái)曲唑促排卵的優(yōu)點(diǎn)是其半衰期短，且不會(huì)影響促排卵后期宮頸黏液的性狀及子宮內(nèi)膜的厚度，有利于精子的穿行及受精卵的著床。LE與CC相比，有促進(jìn)單個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育的特點(diǎn)，其用于PCOS患者的臨床促排卵能夠顯著降低其OHSS的發(fā)生率。來(lái)曲唑還可用于乳腺癌患者的保存生育能力及輔助生殖技術(shù)中。但來(lái)曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜、卵子質(zhì)量、胚胎發(fā)育、妊娠結(jié)局的影響以及乳腺癌患者的促排卵治療及理想的治療劑量等還有待進(jìn)一步研究觀察。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Howell A， Buzdar A， Robertson J， et a1. Static disease on anastrozel provides similar benefit as objective response in patients with advance breast cancer [J]. Breast Cancer Res Treat， 1999， 58（2）： 157-162.

[2]Holzer H，Casper R，Tulandi T. A new era in ovulat ion induction[J]. Fertil Steril，2006，85（2）：277-284.

[3]Vendola K， Zhou J，Wang J， et al. Androgens promote oocyte Insulin-like growth factor-1 expression and initiation of follicle development in the primate ovary[J]. Biol Reprod，1999，61（2）：353-357.

[4]Fisher SA， Reid RL， Van Vugt DA， et al. A randomized double-blind comparison of the effects of clomiphene citrate and the aromatase inhibitor letrozole on ovulatory function in normal women[J]. Fertil Steril， 2002， 78（2）： 280-285.

[5]Fatemi HM， Kolibianakis E， Tournaye H， et al. Clomiphene citrate versus letrozole for ovarian stimulation： a pilot study [J] . Reprod Biomed Online， 2003， 7（5）： 543-546.

[6]Al-Fozan H，Al-Khadouri M， Lin Tan S， et al.A randomized trial of letrozole versus clomiphenecitrate in women undergoing superovulation[J] .Fertil Steril ， 2004， 82 （ 6） ： 1561-1563.

[7]Sohrabvand F， Ansari S， Bagheri M. Efficacy of combined metformin-letrozole in comparison with metform in-clomiphen -ecitrate in clomiphene-resistant in fertile women with polycysti -c ovarian disease[J].Hum Reprod， 2006， 21（6）： 1432-1435.

[8]李曉丹，田玉燕，徐素欣，等.來(lái)曲唑用于多囊卵巢綜合征促排卵療效觀察[J] .中國(guó)婦幼保健，2008，23（17）：2365- 2366.

[9]Mitwally MF， Casper RF.Aromatase inhibition improves ovarian response to follicle- stimulating hormone in poor respon- ders [J] .Fertil Steril， 2002，77（4）： 776-780.

[10]Healey S， Tan SL， Tulandi T， et al. Effects of letrozole on superovulation with gonadotropins in women undergoing intrauterine insemination[J].Fertil Steril，2003，80（6）：1325-1329.

[11]Mitwally MF， Casper RF. Aromatase inhibition reduces the dose of gonadotropin requir ed for controlled ovarian hyper stimulation[J].J Soc Gynecol Investig， 2004， 11（6）： 406-415.

[12]Garcia Velasco JA， Moreno L， Pacheco A， et al. The aromatase inhibitor letrozle increase the concentration of intraovarian androgens and improves in vitro fertilization outcome in low responder patients： a pilot study[ J] . Fertil Steril， 2005， 84（1）：82-87.

[13]Goswami SK， Das T， Chattopadhyay R， et al. A randomized single-blind controlled trial of letrozole as a low-cost IVFprotocol in women with poor ovarian response： a preliminary report[J].Hum Reprod， 2004， 19（9）： 2031-2035.

[14]Oktay K， Buyuk E， Libertella N， et al. Fertility preservation in breast cancer patients：a prospective controlled comparison of ovarian stimulation with tamoxifen and letrozole for embryo cryopreservation[J] . J Clin Oncol， 2005， 23（19） ： 4347-4353.

[15]陳文慧，林建.來(lái)曲唑用于不孕癥促排卵作用的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（19）：56.

[16]林春蓮.不同促排卵方案治療多囊卵巢綜合征不孕的療效分析[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10（13）：86.

（收稿日期：2011-12-22）