于相芬 孫振曉 孫波

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂 276005）

抗精神病藥致急性靜坐不能的研究現狀

于相芬 孫振曉 孫波

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂 276005）

【摘要】抗精神病藥致靜坐不能是急性錐體外系副反應的一種類型。本文對抗精神病藥所致急性靜坐不能的發(fā)生率、危險因素、病理機制、臨床表現、診斷標準、鑒別診斷、治療等作一綜述，以提高臨床認識。

【關鍵詞】抗精神病藥；治療應用/副作用；急性靜坐不能

靜坐不能這一術語首先由Haskove于1902年用來描述2例伴有不安寧及不能靜坐癥狀的病人，直到50年代，靜坐不能才被用于描述抗精神病藥引起的運動性不安寧[1]?？咕癫∷幩蚂o坐不能是急性錐體外系副反應的一種類型，以主觀上想活動和客觀上不停息的運動狀態(tài)為特征[2]。常給病人造成極大痛苦，嚴重者可發(fā)生暴力行為及自殺等意外，它有時與精神癥狀加劇難以鑒別，若被誤認為是精神癥狀惡化，盲目加大抗精神病藥劑量，可導致不安癥狀惡化，甚至出現自殺意外，也可導致病人對治療的依從性差，從而引起病情復發(fā)[3]。因此，正確識別和處理抗精神病藥所致急性靜坐不能至關重要。為了提高臨床醫(yī)師的認識，現對抗精神病藥致急性靜坐不能的研究近況作一綜述。

1 抗精神病藥所致急性靜坐不能的發(fā)生率

抗精神病藥致急性靜坐不能的發(fā)生率，不同研究差異很大。文獻報道，典型抗精神病藥的發(fā)生率從 8% ～76%不等，Braude等報道發(fā)生率為25%，Ayd報道發(fā)生率為 21.2%[4]。Lindstr?m等[5]進行的多中心、雙盲、瑞莫必利與氟哌啶醇對照研究中發(fā)現瑞莫必利所致靜坐不能的發(fā)生率為36%，而氟哌啶醇為 57%。Claghorn等[6]在氯氮平與氯丙嗪雙盲對照研究中發(fā)現氯氮平發(fā)生率為 6.7%，而氯丙嗪為 5.3%。Cohen等[7]進行的氯氮平與典型抗精神病藥對照研究中，以Chouinard錐體外系副反應評定量表得分≥3分作為診斷標準，氯氮平組靜坐不能發(fā)生率為39%，而對照組為 45%，但重度靜坐不能者（量表得分≥6分）氯氮平組為9%，對照組為 14%。Halstead等[8]報道在抗精神病藥急性期及維持治療中，發(fā)生率為 20% ～25%。孫振曉等[9]對 242例精神分裂癥患者應用抗精神病藥治療期間靜坐不能的發(fā)生率進行研究，以修訂的Simpson錐體外系反應量表進行評定，結果發(fā)現發(fā)生率為21.49%。在 CATIE（The clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness）試驗中，應用Barnes靜坐不能評定量表（BAS）評定急性靜坐不能的發(fā)生率，結果顯示，第二代抗精神病藥（奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮）靜坐不能的發(fā)生率為26%～35%，而中等效價的第一代抗精神病藥奮乃靜發(fā)生率為 35%[10]。在歐洲首發(fā)精神分裂癥試驗中，急性靜坐不能的發(fā)生率分別為:氨磺必利 16%，奧氮平 10%，喹硫平 13%，齊拉西酮 28%[11]。造成發(fā)生率差異的原因可能與調查人群、評定方法、藥物種類、劑量及加藥速度不同等因素有關。

2 抗精神病藥所致急性靜坐不能的危險因素

2.1 年齡

有關年齡與靜坐不能發(fā)生的關系結果不一。Aguilar等[12]報道年齡小發(fā)生靜坐不能的危險性大。朱少毅等[13]研究發(fā)現在首次發(fā)病服用利培酮的精神分裂癥患者中，發(fā)生靜坐不能組年齡（22.35±2.64）歲，明顯小于未發(fā)生組 （31.82± 4.26）歲。孫振曉等[9]的研究也得出同樣結論。而Braude等[14]、Sachdev等[15]發(fā)現發(fā)生組與未發(fā)生組年齡無顯著性差異。

2.2 精神疾病診斷

Gardos等[16]報道抑郁癥患者即使在應用小劑量抗精神病藥時，靜坐不能評分也較躁狂癥及精神分裂癥患者高，提示抑郁癥患者發(fā)生靜坐不能的可能性大。

2.3 精神疾病的嚴重程度

Aguilar等[12]報道病情嚴重者發(fā)生靜坐不能的危險性大。朱少毅等[13]研究發(fā)現，發(fā)生靜坐不能組應用藥物治療前功能大體評定量表（GAS）分值明顯低于未發(fā)生組，而陽性和陰性癥狀量表（PANSS）分值高于未發(fā)生組，支持Aguilar等的觀點。而Halstead等[8]、孫振曉等[9]未發(fā)現靜坐不能的發(fā)生與疾病嚴重程度有關。

2.4 藥物相關因素

2.4.1 藥物效價高效價藥物發(fā)生率高。Ayd[17]認為隨著效價的增高，在用藥早期及低劑量時便可發(fā)生靜坐不能。孫振曉等[9]研究也發(fā)現高效價抗精神病藥發(fā)生靜坐不能的危險性大。

2.4.2 藥物劑量藥物劑量是靜坐不能發(fā)生的重要影響因素。McClelland等[18]研究發(fā)現，在高劑量時發(fā)生率為22%，而標準劑量時為 9%。van Putten等[19]、孫振曉等[9]的研究也得出同樣結論。

2.4.3 增加劑量的速度增加劑量的速度是靜坐不能發(fā)生的又一重要因素。Braude等[14]研究發(fā)現在入院10天內加藥劑量大者，靜坐不能發(fā)生率明顯增加。Sachdev等[15]也有類似發(fā)現。

2.4.4 非口服給藥臨床經驗提示非口服給藥更可能引起靜坐不能?？赡芘c下列因素有關:非口服給藥通常為高效價藥物；非口服給藥常用于急性期處理，血藥濃度從零或低水平快速增加；非口服給藥不經過肝臟首過效應導致血藥濃度快速增加[4]。

2.4.5 藥物的血漿濃度有報道，氟奮乃靜血漿濃度與副反應量表評分顯著相關 （P=0.000 8），而副反應量表評分與靜坐不能（r=0.6）及運動不能（r=0.44）顯著相關，提示血藥濃度增加與藥物副反應尤其是靜坐不能及運動不能相關[4]。

2.4.6 既往應用抗精神病藥及應用時間首次用藥者更可能發(fā)生靜坐不能，重復用藥或慢性長期用藥可能減少靜坐不能的發(fā)生。Sachdev等[15]的研究支持這一點，但效應較小。

2.4.7 其他錐體外系副反應許多研究發(fā)現藥源性帕金森綜合征與靜坐不能相關，在Sachdev等[15]的研究中藥源性帕金森綜合征與靜坐不能評分的相關系數為0.4（P＜0.01），提示這兩種副反應可能同時發(fā)生。

2.5 其他因素

2.5.1 鐵缺乏研究發(fā)現鐵缺乏在靜坐不能的發(fā)病中起作用[20]。Barton等[21]對血清鐵水平與靜坐不能的關系進行研究，結果發(fā)現靜坐不能組血清鐵、轉鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度均降低。Horiguchi等[22]研究揭示，伴有靜坐不能者血清鐵水平顯著低于無靜坐不能者（P＜0.05）。

2.5.2 腦器質性疾病靜坐不能與許多神經系統(tǒng)疾病有關，如累及下丘腦和基底神經節(jié)的昏睡性腦炎、帕金森病、腦外傷、腦膿腫等。存在這些疾病的患者可增加藥物所致靜坐不能的可能性[15]。

2.5.3 酒精病例報道顯示，對正在服用抗精神病藥的患者攝入酒精可暫時增加靜坐不能的發(fā)生[23]。

2.5.4 吸煙Menza等[24]報道慢性精神病患者中，女性吸煙者靜坐不能發(fā)生率高，但這些吸煙者血藥濃度較高，對此尚待進一步研究。

2.5.5 糖尿病Sandyk等[25]對68例慢性精神分裂癥患者進行研究，發(fā)現伴有糖尿病者（16例）靜坐不能評分較不伴糖尿病組高2倍。

2.5.6 原發(fā)性運動障礙家族史Lencer等[26]研究發(fā)現原發(fā)性運動障礙家族史是抗精神病藥導致靜坐不能的預測因素。

3 抗精神病藥所致急性靜坐不能的病理機制

3.1 多巴胺（DA）能假說

Marsden等[27]認為，急性靜坐不能是由于抗精神病藥阻斷中腦DA通路上突觸后D2受體所致。動物實驗顯示，當損傷嚙齒動物的上述通路后，可引起運動活力增高，并可使注意范圍縮小，被認為是靜坐不能的一種動物模型。此外，也有人認為，一些抗精神病藥所致靜坐不能可能與脊髓DA通路受影響有關。

3.2 腎上腺素能假說

Bartels等[28]提出，靜坐不能可能是由于抗精神病藥引起脊髓去甲腎上腺素（NE）能受體過度敏感所致。他們發(fā)現靜坐不能患者夜間尿3-甲氧-4羥基苯基乙二醇排泄量顯著減少。腎上腺素能活力增高的機理可能是抗精神病藥阻斷了DA通路上突觸前DA受體，而使NE活力相對增高。治療學支持這一假說。β腎上腺素受體拮抗藥治療靜坐不能有效，提示腎上腺素能系統(tǒng)亢進可造成靜坐不能。

3.3 5-羥色胺（5-HT）能假說

臨床和實驗研究提示5-HT在抗精神病藥導致靜坐不能的發(fā)生中起著非常重要的作用。第一代抗精神病藥，尤其是高效價藥物，對 D2受體的阻斷作用較強，而對5-HT2受體的作用較弱，靜坐不能的發(fā)生率高。第二代抗精神病藥相對于D2受體而言，對5-HT2受體具有優(yōu)先阻斷作用，其靜坐不能的發(fā)生率較低[29]。另外，選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）可引起錐體外系反應，包括“靜坐不能”樣癥狀，可能是通過5-HT介導的DA阻斷[30]。普萘洛爾通過突觸前5-HT1A受體阻斷作用發(fā)揮抗靜坐不能效應。阻斷5-HT2A/5-HT2C受體的藥物如賽庚啶、曲唑酮、利坦色林及米安色林治療靜坐不能有效，進一步證實了這一假說[29]。

3.4 缺鐵假說

文獻報道，血清低鐵狀態(tài)與靜坐不能的發(fā)生有關[21-22]。Horiguchi等[22]認為血清鐵降低與中腦DA通路上突觸后D2受體阻斷假說密切相關。因為腦組織缺鐵可降低D2受體的數量及活性，導致D2受體功能降低，使抗精神病藥易致靜坐不能。

4 抗精神病藥所致急性靜坐不能的臨床表現

靜坐不能的臨床表現主要包括主觀感覺和客觀表現兩個方面。

主觀感覺:輕癥病人僅訴有一種心神不寧及尤與腿部有關的軀體不安寧感覺，重癥病人則訴有一種強迫性運動。病人通常描述為不舒服、煩躁不安、憂慮或內心緊張感，如一些典型的主訴為:感到不安寧，不能靜坐，神經在跳動，腿總想動等。少見的表現有強烈的恐嚇、恐怖、燥熱感或精神癥狀惡化和痛苦的性體驗，有的病人可表現為激越、沖動性自殺行為[31]。

客觀表現:可有各種運動形式，但以腿和腳的不安寧運動最為常見，可以表現為復雜的重復運動，如交叉或不交叉的腿部運動、人體負重從一腳轉移到另一腳、腳趾在地面上輕打、軀體持續(xù)搖擺、不停地踱步等；可見不能靜坐、手臂及手的不安寧運動、摩擦地面及扭曲狀軀體運動。有報告可有腿及腳趾的肌陣攣性反射、低頻性或廣泛性腳趾震顫等[31-32]。

5 抗精神病藥所致急性靜坐不能的診斷標準

《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-Ⅳ）》有關抗精神病藥所致急性靜坐不能的診斷標準為[33]:①在應用抗精神病藥后主訴坐立不安。②至少可觀察到下列4項中的1項:不安寧運動或腿部搖擺；在站立時，身體負重從一腳轉移到另一腳；踱來踱去以緩解坐立不安；不能坐著或站著不動。③在開始用抗精神病藥或增加劑量4周內（或減少用于治療錐體外系癥狀的藥物后）發(fā)生。④癥狀不能用某一精神障礙來解釋。⑤癥狀不是由于軀體疾病或其他非抗精神病藥所引起。

6 抗精神病藥所致急性靜坐不能的鑒別診斷

6.1 不寧腿綜合征

該綜合征通常與服用抗精神病藥無關，多數癥狀只限于腿，可伴有針刺、蟻走感、冷感或熱感，常伴有睡眠中周期性肢體動作，夜間癥狀加重或消除，可資鑒別[34]。

6.2 焦慮障礙或與精神病有關的激越

靜坐不能往往同時伴有情緒異常，如驚恐不安、煩躁等，應與焦慮障礙、重性抑郁或與精神病有關的激越相鑒別。靜坐不能的一些特征性癥狀，如腿的不安寧、不能靜坐、站立時雙腿交替運動等可資鑒別[32]。另外，靜坐不能的主觀和客觀檢查所見的不安寧具有“非自愿性”也有助于鑒別[31]。與精神病有關的激越隨著抗精神病藥的增量而緩解；而靜坐不能隨著抗精神病藥的增量而惡化。

6.3 腦器質性疾病

許多腦器質性疾病，如累及下丘腦和基底神經節(jié)的昏睡性腦炎、帕金森病、腦外傷、腦膿腫等，可出現靜坐不能的癥狀，但還伴有相應的神經系統(tǒng)陽性體征。

7 抗精神病藥所致急性靜坐不能的治療

7.1 減藥或換藥

急性靜坐不能的發(fā)生與藥物劑量有關，傳統(tǒng)的治療為減少抗精神病藥劑量，或停用致病藥物，或換用低效價的抗精神病藥。

7.2 藥物治療

7.2.1 腎上腺素能藥物β腎上腺素受體拮抗藥普萘洛爾通過阻斷腎上腺素能及促進腹側大腦腳蓋區(qū)DA神經傳遞而發(fā)揮抗靜坐不能作用[31]。既往多個研究證實了普萘洛爾對抗精神病藥所致靜坐不能的療效，曾作為一線用藥。但Poyurovsky等[35]研究發(fā)現，普萘洛爾耐受性差，20%的患者出現有臨床意義的體位性低血壓和心動過緩，不得不中斷治療。另外，普萘洛爾與抗精神病藥有復雜的藥物相互作用，如普萘洛爾與氟哌啶醇合用可導致致死性心律失常；由于其非心臟選擇性，明顯增加對支氣管平滑肌的影響和不良反應的發(fā)生[36]。

α2受體激動劑可樂定可減少中樞NE的傳導，改善抗精神病藥所致靜坐不能。Adler等[37]應用可樂定（最大日劑量0.15～0.4 mg/d）治療6例，治療后靜坐不能的自我評定、客觀評定以及對焦慮的評定均顯著改善。但常有鎮(zhèn)靜及低血壓等副反應[2]。

7.2.2 抗膽堿能藥物盡管抗膽堿能藥物治療藥源性帕金森綜合征及肌張力障礙有效，但對靜坐不能療效不肯定。Baskak等[38]的雙盲、安慰劑對照研究發(fā)現，肌注比哌立登治療第一代抗精神病藥所致靜坐不能療效與安慰劑組無差異。而且抗膽堿能藥物的不良反應（如認知損害、視物模糊、便秘、尿潴留等）限制其臨床使用。Barnes等[39]建議僅用于與帕金森綜合征有關的靜坐不能。

7.2.3 苯二氮 類藥物苯二氮 類藥物（如氯硝西泮、勞拉西泮、地西泮等）通過其非特異性抗焦慮效應及鎮(zhèn)靜作用而發(fā)揮抗靜坐不能效應[40]。路英智等[41]應用氯硝西泮治療靜坐不能33例，應用修訂的Simpson錐體外系副反應量表評定療效，結果發(fā)現治療 10天后，24例（72.73%）患者完全緩解，其中16例服藥2天后靜坐不能癥狀即完全消失。

7.2.4 5-HT2受體拮抗劑利坦色林:具有5-HT2A及5-HT2C受體拮抗作用。Miller等[42]首先應用利坦色林（5～20 mg/d）治療10例抗精神病藥所致靜坐不能，6例患者靜坐不能量表減分超過50%，2例接近50%，2例無效，其起效快，療效好，沒有明顯的不良反應。

賽庚啶:具有較強的5-HT2A及5-HT2C受體拮抗作用，還具有抗組胺及抗膽堿能作用。Weiss等[43]應用賽庚啶（16 mg/d）治療抗精神病藥所致靜坐不能17例，應用BAS評定療效，在治療第2天就出現療效，至第4天，17例病人均有不同程度的改善，15例BAS評分減少≥50%，6例病人完全緩解。孫振曉等[44]應用賽庚啶（12 mg/d）治療抗精神病藥所致靜坐不能30例，并與普萘洛爾治療30例對照，療程10天，應用修訂的 Simpson錐體外系副反應量表評定療效，結果發(fā)現賽庚啶組總有效率為87%，而普萘洛爾組為83%，兩組比較差異無顯著性。

米安色林:是一種具有明顯5-HT2A及5-HT2C受體拮抗作用，以及抗組胺及α2受體拮抗作用的四環(huán)類抗抑郁藥，沒有抗膽堿能特性。Poyurovsky等[45]應用米安色林（15 mg/d）治療抗精神病藥所致靜坐不能16例，在治療第3天，14例病人明顯改善，且耐受性好，僅5例病人有短暫輕微的鎮(zhèn)靜作用。此后，Poyurovsky等[46]對米安色林治療抗精神病藥所致靜坐不能的療效進行雙盲、安慰劑對照研究，應用米安色林（15 mg/d）治療15例，安慰劑組15例，療程5天，應用BAS評定療效，以BAS分量表分至少降低1分作為有效的標準，結果發(fā)現，米安色林組 14例有效（93.3%），而安慰劑組完成試驗的11例中，5例有效（45.6%）。當采用更嚴格的療效標準 （BAS分量表分至少降低2分）時，米安色林組有效率為40%，而安慰劑組為9.1%。米安色林組有4例（26.6%）完全緩解，而安慰劑組無1例完全緩解。

小劑量米氮平:米氮平通過其較強的突觸前α2腎上腺素受體拮抗作用而發(fā)揮抗抑郁效應，同時，具有明顯的5-HT2A受體拮抗作用，這種作用在低劑量時占優(yōu)勢，而發(fā)揮抗靜坐不能作用[40]。Poyurovsky等[35]進行的雙盲、小劑量米氮平（15 mg/d）、普萘洛爾（80 mg/d）、安慰劑對照試驗中，每組30例，應用BAS評定療效，療程7天，結果發(fā)現研究結束時，小劑量米氮平組、普萘洛爾組BAS減分均較安慰劑組明顯，但小劑量米氮平組、普萘洛爾組比較無顯著性差異。以BAS減分≥2分作為有效標準，米氮平組有效率為43.3%，普萘洛爾組為 30.0%，安慰劑組為6.7%。Hieber等[29]對米氮平治療抗精神病藥所致靜坐不能的文獻進行評價，其中3篇病例報告（9例）、1篇安慰劑對照研究（26例）、1篇安慰劑-普萘洛爾對照研究 （90例），結果發(fā)現米氮平有效率 （以BAS減分≥2分為標準）為53.8%，而安慰劑組為7.7%。提示米氮平治療抗精神病藥所致靜坐不能有效。

7.2.5其他Fleischhacker等[47]報道應用DA再攝取抑制劑金剛烷胺治療靜坐不能有效。Danel等[48]報道阿米替林對靜坐不能有效，并認為其作用機理可能是使β腎上腺素能突觸后膜處于失敏感狀態(tài)，從而提高抗膽堿能作用而產生治療效果。

7.3 抗精神病藥所致急性靜坐不能的治療流程

Poyurovsky等[40]回顧文獻后，提出的抗精神病藥所致急性靜坐不能的治療流程見圖1。

圖1 APD所致急性靜坐不能的治療流程

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孫振曉，男，主任醫(yī)師。研究方向：臨床精神醫(yī)學。通訊作者E-mail：szx.ywk@163.com

doi:10.3969/j.issn.1672-5433.2012.04.008

收稿日期：（2011-12-22）

作者簡介：于相芬，女，副主任護師。研究方向：精神科護理學。

The Current Status of the Research on Acute Antipsychotics-induced Akathisia

Yu Xiangfen，Sun Zhenxiao，Sun Bo（Department of Psychiatry of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China）

ABSTRACTAcute antipsychotics-induced akathisia is a type of acute extrapyramidal symptom.In order to make a better understanding of acute antipsychotics-induced akathisia，this article presented a review on the application ofantipsychotic drugs such asthe incidence ofacute akathisia， risk factors，pathomechanism，clinical manifestation，diagnostic criteria，differential diagnosis and treatment.

KEY WORDSAntipsychotic Drugs；Therapeutic Use/Adverse Effects；Acute Akathisia