何 莉，周煥娟

在我國，白血病是兒童惡性腫瘤中發(fā)病率最高的疾病，其中以急性淋巴細(xì)胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)最多見。糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid，GC)是治療ALL 最常用的藥物之一，對(duì)GC 敏感性的評(píng)估已作為兒童ALL 的一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后因素［1］。近年研究發(fā)現(xiàn)，在小兒初治ALL 中，10% ～20%病例對(duì)GC 原發(fā)耐藥，復(fù)發(fā)病例中70%GC 耐藥，耐藥率明顯上升，嚴(yán)重威脅著小兒ALL 的療效及預(yù)后［2］。但目前對(duì)GC 耐藥機(jī)制的產(chǎn)生尚未十分明確，因此，探索GC 的耐藥機(jī)制并尋求逆轉(zhuǎn)GC 耐藥的治療方案是當(dāng)前治療兒童ALL 迫切需要解決的問題。絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases，MAPK)是細(xì)胞內(nèi)廣泛表達(dá)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，經(jīng)磷酸化激活，參與多種細(xì)胞反應(yīng)的調(diào)節(jié)，如細(xì)胞增殖、分化、凋亡及細(xì)胞周期調(diào)控等。近年研究發(fā)現(xiàn)，MAPK 途徑在GC 誘導(dǎo)的凋亡及GC 耐藥產(chǎn)生機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

1 MAPK 信號(hào)通路的組成及基本生物活性

MAPK 信號(hào)通路的激活由三級(jí)級(jí)聯(lián)反應(yīng)完成:細(xì)胞外刺激激活MAPK 激酶的激酶(MAPKKK/MKKK)，進(jìn)而激活MAPK 激酶(MAPKK，MKK/MEK)，最后激活MAPK。MAPK 家族主要包括3 個(gè)組成:細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(Extracellular signal-regulated kidnase，ERK)、c-jun N 末端激酶(c-jun N-terminal kidnase JNK)及p38 MAPK。Ras/Raf/MEK/ERK 通路是MAPK 信號(hào)通路在白血病中最具特征的通路。ERK 亞族包括ERK1、ERK2，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。JNK 亞族包括JNK1、JNK2 和JNK3，與ERK 及p38 MAPK 信號(hào)通路有密切關(guān)系，主要介導(dǎo)前凋亡信號(hào)、生長抑制及炎性反應(yīng)。p38 亞族包括p38α、p38β、p38γ 和p38δ，主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)激、凋亡及細(xì)胞周期等。MAPK 信號(hào)通路由不同的刺激所激活，可產(chǎn)生不同的細(xì)胞效應(yīng);對(duì)于不同的細(xì)胞類型，MAPK 活化所引起的細(xì)胞效應(yīng)也不同。

2 MAPK 信號(hào)通路在細(xì)胞凋亡中的作用

2.1 EKR 信號(hào)通路與白血病 為了探討ERK 信號(hào)通路在伊馬替尼耐藥的Ph 染色體陽性的ALL中的作用，Suzuki 等［3］將從1 名Ph(+)ALL 患者初發(fā)及復(fù)發(fā)時(shí)提取的細(xì)胞分別定義為NPhA1 及NPhA2，并從后者衍生出NPhA2/STIR，三者對(duì)伊馬替尼的耐藥依次遞增。研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于NPhA1 細(xì)胞而言，磷酸化的MEK 及ERK 在NPhA2 細(xì)胞中輕微升高，而在NPhA2/STIR 細(xì)胞中則顯著升高。同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用伊馬替尼及MEK抑制劑可顯著抑制NPhA2/STIR 細(xì)胞增殖。由此推斷，RAS/MAPK 通路的激活介導(dǎo)伊馬替尼耐藥的產(chǎn)生。

除了對(duì)ALL 療效及耐藥的影響，ERK 信號(hào)通路的異常調(diào)節(jié)也是急性髓系白血病(Acute myelogenous leukemia，AML)的發(fā)病機(jī)制之一。ERK通路異常激活使Bcl-2 表達(dá)上調(diào)，但Bax 不能從磷酸化的Bad 上解離，無法與Bcl-xl 抗凋亡蛋白結(jié)合成異二聚體，細(xì)胞凋亡的功能被抑制。ERK 阻滯劑PD98059 可抑制AML 細(xì)胞增殖并增強(qiáng)IL-6抗腫瘤作用。三氧化二砷(As2O3)聯(lián)合PD98059作用于慢性髓系白血病HL-60 細(xì)胞可顯著減少Bcl-2 的表達(dá)，同時(shí)使活化的caspase-3 表達(dá)增加，協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Zhou 等［4］發(fā)現(xiàn)，阻斷ERK 信號(hào)通路可增強(qiáng)阿霉素誘導(dǎo)的HL-60 細(xì)胞凋亡作用，推測(cè)ERK 信號(hào)通路拮抗阿霉素的抗腫瘤效應(yīng)。ERK 通路在慢性淋巴細(xì)胞白血病(Chronic myelogenous leukemia，CLL)中被認(rèn)為是幫助腫瘤細(xì)胞逃逸凋亡的信號(hào)，從而發(fā)揮保護(hù)腫瘤細(xì)胞的作用。此外，有研究指出［5］，硼替佐米通過下調(diào)ERK 及p38 表達(dá)、上調(diào)JNK 表達(dá)促進(jìn)慢性髓系白血病K562 耐藥株細(xì)胞凋亡，從而逆轉(zhuǎn)該細(xì)胞對(duì)柔紅霉素耐藥。Smal 等［6］指出，應(yīng)用ERK 阻滯劑U0126 及PD98059 干擾ERK 通路可增強(qiáng)2-氯-2'-脫氧腺苷(2-chloro-2'-deoxyadenosine，CdA)對(duì)B系慢性淋巴細(xì)胞白血病EHEB 細(xì)胞的毒性作用。MEK 信號(hào)通路阻滯劑AZD6244 聯(lián)合阿糖胞苷(Ara-C)先后應(yīng)用順序的不同對(duì)急性早幼粒白血病細(xì)胞的生長抑制發(fā)揮不同作用。先用Ara-C 處理1 d 后，再用AZD6244 繼續(xù)處理，可明顯抑制NB4 細(xì)胞生長，相反則明顯減弱生長抑制作用。由此可見，ERK 信號(hào)通路在多種化療藥物誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮不同作用，該通路阻滯劑聯(lián)合抗腫瘤藥物，可增強(qiáng)或抑制其誘導(dǎo)凋亡的效應(yīng)。

2.2 JNK 信號(hào)通路與白血病 Song 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，JNK 阻滯劑SP600125 及ERK1/2 MAPK 阻滯劑PD98059 以劑量依賴方式下調(diào)白介素18(IL-18)誘導(dǎo)的ULBP2 蛋白表達(dá)水平。暴露于IL-18的白血病細(xì)胞，ERK1/2 及JNK 磷酸化水平增加。MAPK 通路的不同家族成員在同一化療藥物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮不同作用。Torres 等［8］指出，ERK1/2 阻滯劑U0126 及p38 MAPK 阻滯劑SB203580 減少醋酸三葉豆苷(Trifolin acetate，TA)誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，與之相反，JNK 阻滯劑SP600125 卻顯著增加其誘導(dǎo)凋亡作用。在依托泊苷(VP-16)誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程中，ERK 阻滯劑PD98059 降低VP-16 誘導(dǎo)分化作用，p38 MAPK 阻滯劑SB203580 增強(qiáng)其作用，而JNK 阻滯劑SP600125 則無明顯影響。對(duì)于CML 細(xì)胞增殖，Merkerova 等［9］通過RNA 干擾技術(shù)抑制JNK2 及p38 MAPK 基因表達(dá)并沒有發(fā)現(xiàn)CML 細(xì)胞增殖的明顯變化，表明單獨(dú)抑制JNK2 或p38 MAPK 基因不足以引起細(xì)胞增殖的停滯。

2.3 p38 MAPK 信號(hào)通路與白血病 MAPK 信號(hào)通路的多個(gè)家族成員之間形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并相互影響。Hirosawa 等［10］發(fā)現(xiàn)，p38 阻滯劑SB202190 可促進(jìn)急性單核細(xì)胞白血病THP-1 及MV4-11 細(xì)胞生長，同時(shí)增加磷酸化C-Raf 及ERK表達(dá)，由此認(rèn)為Ras-Raf-MEK-MAPK 通路參與SB202190 誘導(dǎo)的白血病細(xì)胞生長。Liu 等［11］指出，溴苯?；寤?磷脂酶A(2)誘導(dǎo)的淋巴瘤U937 細(xì)胞線粒體膜電壓消減及Bcl-2 表達(dá)下調(diào)可被p38 MAPK 阻止劑SB202190 所抑制。除了調(diào)控人類血液腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡，p38 MAPK 信號(hào)通路在動(dòng)物細(xì)胞中亦發(fā)揮著重要作用。Jantova［12］在鼠白血病L1210 細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，氨基乙酰喹啉(4-amino-3-acetylquinoline，AAQ)通過激活p38 MAPK 信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

p38 MAPK 通路在急性白血病中可增強(qiáng)化療藥物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。Amran 等［13］發(fā)現(xiàn)，As2O3通過p38 MAPK 通路上調(diào)腫瘤壞死因子α(TNFα)誘導(dǎo)的HL-60、NB4 及U937 細(xì)胞凋亡。p38 MAPK 通路特異性阻滯劑可減弱As2O3聯(lián)合TNFα 引起的caspase-8/Bid 活化，Bax 移位、細(xì)胞色素C 釋放及細(xì)胞凋亡作用。除了參與調(diào)節(jié)化療藥物的細(xì)胞毒性作用，p38 通路還參與非藥物誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡。Chen 等［14］應(yīng)用高壓氧處理急性淋巴白血病Jurkat 細(xì)胞、骨髓瘤NCI-H929 細(xì)胞及非小細(xì)胞肺癌A549 細(xì)胞、乳腺癌MCF-7 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)只有Jurkat 細(xì)胞和NCI-H929 細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞凋亡，這些細(xì)胞內(nèi)p38 MAPK 磷酸化水平顯著上調(diào)。

3 MAPK 信號(hào)通路與GC 耐藥的關(guān)系

MAPK 信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)GC 誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞凋亡過程，與GC 耐藥的產(chǎn)生有密切關(guān)系。GC誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是通過與GC 受體(Glucocorticoid receptor，GR)的基因效應(yīng)與非基因效應(yīng)共同完成的。在未與GC 結(jié)合時(shí)，GR 在細(xì)胞漿中與熱休克蛋白穩(wěn)定結(jié)合，當(dāng)配體與GR 結(jié)合后，熱休克蛋白被解離，GR 通過絲氨酸作用達(dá)磷酸化水平并結(jié)合成同源二聚體形式(GRα/GRα)。在GC 敏感的細(xì)胞中，GC 與GR 結(jié)合體可進(jìn)入線粒體及細(xì)胞核中發(fā)揮其誘導(dǎo)凋亡作用，而在GC 耐藥的細(xì)胞中只能進(jìn)入細(xì)胞核。

JNK 及ERK 基礎(chǔ)磷酸化水平在GC 耐藥細(xì)胞中表達(dá)升高。JNK 和ERK 抑制GC 誘導(dǎo)的凋亡，而p38 MAPK 增強(qiáng)凋亡。GC 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與GC 依賴的GR 磷酸化水平及數(shù)量以及促凋亡蛋白Bim 的表達(dá)有關(guān)［15］。由此推論，細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶的活化狀態(tài)可調(diào)節(jié)GR 的功能，從而影響白血病細(xì)胞對(duì)GC 誘導(dǎo)凋亡的敏感性。

3.1 EKR 信號(hào)通路與GC 耐藥的關(guān)系 MEK/ERK 信號(hào)通路被認(rèn)為是傳遞抑凋亡信號(hào)。Rambal等［16］研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松聯(lián)合MEK/ERK 抑制劑PD184352 可增強(qiáng)地塞米松誘導(dǎo)Bim 蛋白的表達(dá)，活化促凋亡蛋白BAX/BAK 并使細(xì)胞色素C 從線粒體中釋放?；罨疎RK 可抑制GC 誘導(dǎo)的凋亡，因此，逆轉(zhuǎn)GC 耐藥的T-ALL 細(xì)胞對(duì)GC 的敏感性需要抑制ERK 信號(hào)通路。

3.2 JNK 信號(hào)通路與GC 耐藥的關(guān)系 對(duì)于不同的細(xì)胞種屬及刺激方式，JNK 信號(hào)通路可雙向調(diào)節(jié)細(xì)胞存活及凋亡。在某些細(xì)胞內(nèi)JNK 介導(dǎo)的Bim 蛋白磷酸化可增加其促凋亡作用，而在TALL Sup-T1 細(xì)胞中，活化的JNK 通過泛素蛋白酶體促進(jìn)BimEL 磷酸化并降解［17］。JNK 阻滯劑SP600125 可使耐藥的T-ALL 及T 淋巴瘤細(xì)胞對(duì)GC 作用敏感［18-19］。Leung 等［17］在Sup-T1 T-ALL細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，JNK 阻滯劑SP600125 上調(diào)能誘導(dǎo)促凋亡的BimEL 蛋白表達(dá)，從而推斷JNK 可拮抗GC 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。JNK 還可通過磷酸化促凋亡蛋白Bad 使其失活而抑制凋亡發(fā)生。

JNK 與mTOR 信號(hào)通路相互作用。mTOR 在細(xì)胞由G0期向G1期轉(zhuǎn)換過程中發(fā)揮重要作用。mTOR 的活化由P13K/Akt 信號(hào)介導(dǎo)，mTOR 產(chǎn)生的信號(hào)通過調(diào)控基因水平mRNA 的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)細(xì)胞增殖與存活，因此在白血病腫瘤細(xì)胞的生物效應(yīng)中發(fā)揮重要作用［20］。mTOR 的過度表達(dá)與TALL 糖皮質(zhì)激素耐藥密切相關(guān)。JNK 阻滯劑SP600125 可抑制mTOR 下游靶位點(diǎn)蛋白磷酸化，使mTORC1 的抑制物REDD1 的表達(dá)增加。同時(shí)，mTOR 抑制劑雷帕霉素可抑制JNK 活性。由此推斷，JNK 與mTOR 之間有交叉作用，抑制其中一者可使另一者功能受限［21］。而雷帕霉素作為mTOR 抑制劑，被認(rèn)為是可以逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素耐藥的新型藥物［22］。

3.3 p38 MAPK 信號(hào)通路與GC 耐藥的關(guān)系p38 MAPK 是逆轉(zhuǎn)細(xì)胞GC 耐藥必不可少的。在GC 敏感的CEM 細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，GR 在Ser211 位點(diǎn)被p38 MAPK 磷酸化，引起細(xì)胞核轉(zhuǎn)位及轉(zhuǎn)錄激活GR，從而增加GR 誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄及凋亡。但Chen等［23］發(fā)現(xiàn)，在GC 敏感的淋巴瘤細(xì)胞中抑制p38 MAPK 并不減少Dex 誘導(dǎo)的Ser211 磷酸化。Miller 等［24］研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松作用于CEM 細(xì)胞24 h 后可觀察到p38 MAPK 磷酸化水平升高，提示GC 介導(dǎo)p38 MAPK 活化。Bim 表達(dá)上調(diào)需要p38 MAPK 參與。p38 MAPK 可直接與Bim 相互作用，使Bim Ser65 位點(diǎn)磷酸化增強(qiáng)其促凋亡活性。相反，p38 MAPK 磷酸化使抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白失活。

4 未來展望

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥是預(yù)后不佳的一個(gè)重要因素［25］，逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞對(duì)GC 的耐藥是目前治療小兒ALL 需要攻克的首要難題。MAPK 信號(hào)通路與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切，在凋亡過程中發(fā)揮重要作用，并且在體內(nèi)形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，協(xié)同調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡與存活的平衡性，有望作為新型的白血病靶向治療藥物并增加耐藥細(xì)胞對(duì)GC 誘導(dǎo)凋亡的敏感性。目前雖對(duì)MAPK 在白血病細(xì)胞凋亡機(jī)制中的作用研究有了一定進(jìn)展，并有部分信號(hào)通路阻滯劑已進(jìn)入臨床研究，但要完全揭示其作用機(jī)制，以達(dá)到廣泛臨床應(yīng)用，還需要深入研究，進(jìn)一步闡明MAPK 相關(guān)蛋白的生物學(xué)作用，分離提取安全有效的特異性信號(hào)通路阻滯劑，大樣本的臨床對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)靶向藥物療效有效性的研究等。

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