天津市第一醫(yī)院（300232）韓萍

1 概述

鹽酸曲馬多是一種中樞性非麻醉鎮(zhèn)痛藥，其主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)與疼痛相關(guān)的特異性受體，無致平滑肌痙攣和呼吸抑制作用，鎮(zhèn)痛作用可維持4～6h，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，適用于各種原因引起的急、慢性疼痛。本品耐受性和依賴性很低。

鹽酸曲馬多（tramadol hydrochloride）是由格蘭泰（Gnmenthal）公司研究開發(fā)的中樞作用鎮(zhèn)痛藥，于1977年首先在德國上市。臨床適應(yīng)證為各種急、慢性中度至次重度疼痛。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，曲馬多已在104個(gè)國家注冊上市，有多達(dá)210個(gè)商品名。

我國于20世紀(jì)90年代初將曲馬多作為非管制鎮(zhèn)痛藥用于臨床，此后，一些地區(qū)相繼出現(xiàn)曲馬多流行性濫用事件。1997年，衛(wèi)生部委托中國藥物依賴性研究所對曲馬多濫用情況進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查，并采取了相應(yīng)的管理措施。

從2006年以來，一些報(bào)刊、電視臺(tái)和因特網(wǎng)相繼報(bào)道了曲馬多的濫用情況，引起各方面的關(guān)注。因此，國家食品藥品監(jiān)督管理部門組織專家對曲馬多的藥物濫用與依賴性情況進(jìn)行了分析、重新評估和文獻(xiàn)調(diào)研，作為管制鎮(zhèn)痛藥用于臨床。

2 主要成分及性狀

2.1 鹽酸曲馬多

化學(xué)名稱為：（±）-反-1-（間-甲基苯基）-2-（二甲氨甲基）-環(huán)已醇鹽酸鹽[1]。

2.2 性狀

白色或類白色、一面有劃分線的異形薄膜衣。

2.3 藥代動(dòng)力學(xué)

本品經(jīng)胃腸道的吸收迅速完全，分布于血流豐富的組織和器官。本緩釋制劑，可以延長體內(nèi)鹽酸曲馬多治療濃度的維持時(shí)間，減少血藥濃度的波動(dòng)。本品在肝臟代謝，原形藥和代謝物幾乎完全從腎臟排出體外。

2.4 使用吞服，勿嚼碎。本品用量視疼痛程度而定。一般成人及14歲以上中度疼痛的患者，單劑量為50～100mg。體重不低于25公斤的1歲以上兒童的服用劑量為每公斤體重 1～2mg，本品最低劑量為50mg（1/2片）。每日最高劑量通常不超過400mg。治療癌性痛時(shí)也可考慮使用相對的大劑量。肝腎功能不全者，應(yīng)酌情使用。老年患者的劑量要考慮有所減少。兩次服藥的間隔不得少于8小時(shí)。上述推薦劑量僅供參考，原則上應(yīng)選用最低的止痛劑量。遵醫(yī)囑服用。

3 作用機(jī)制

早期基于口齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，曾將曲馬多歸類于純阿片類受體激動(dòng)劑[2]，但曲馬多沒有典型的阿片類藥物的副作用，如呼吸抑制，鎮(zhèn)靜，尿潴留，便秘。因此從20世紀(jì)80年代末期，美國及歐洲對其藥理學(xué)特性重新進(jìn)行深入性的研究和臨床再評估，雖然對其認(rèn)識不斷深入，但對其確切的作用機(jī)制并不完全了解。直到目前為止，以下三個(gè)機(jī)制參與曲馬多的鎮(zhèn)痛作用。

3.1 激動(dòng)阿片受體

受體結(jié)合試驗(yàn)表明，曲馬多原藥和其在生物體內(nèi)的主要代謝物M1（1-0-去甲基曲馬多）對阿片的μ受體的親和力較弱，然M1強(qiáng)于曲馬多。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，曲馬多對阿片К受體也具有親和力，但其親和力更弱。約為對μ受體親和力的1/20～1/2[3][4][5]。研究已證實(shí)曲馬多與阿片μ受體的親和力約為嗎啡的1/6000，右旋丙氧酚的1/60，可待因的1/10[6][7]。

根據(jù)鎮(zhèn)痛ED50計(jì)算，鞘內(nèi)注射曲馬多與其他幾種止痛藥比較的相對鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度為：丁丙諾啡（0.12ug）＞曲馬多（6.0ug）＞奈福拌（8.6ug）＞可待因（15ug）＞痛立定（28ug）。曲馬多單次靜注同其他幾種鎮(zhèn)痛藥的等效劑量為：嗎啡（1.4mg/kg），可待因（8.6mg/kg），曲馬多（9.0mg/kg）[8]。因此曲馬多對阿片受體的親和力不能完全說明它的鎮(zhèn)痛作用。

3.2 單胺能機(jī)制

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提示：在某些疼痛模型中曲馬多的鎮(zhèn)痛效應(yīng)不能對納絡(luò)酮完全拮抗[6]。進(jìn)一步研究表明曲馬多對中樞神經(jīng)元突觸體去甲腎上腺素（NE）和5-羥色胺（5-TH）的重?cái)z取具有抑制作用，而去甲腎上腺素和5-羥色胺類物質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由中縫大核，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，藍(lán)斑核和網(wǎng)狀脊髓透射系發(fā)出的、調(diào)節(jié)脊髓角神經(jīng)元對傳入傷害性刺激反應(yīng)性的、下行抑制通路中的神經(jīng)遞質(zhì)，二者分別通過a2受體和5-TH2受體激活了下行單胺能遞質(zhì)系統(tǒng)的脊髓疼痛抑制通路[9][10]。

曲馬多的這種藥理特性同其立體構(gòu)型有直接關(guān)系。曲馬多原藥是一種消旋混合體，兩種對映體對不同的受體具有不同的親和力。研究表明，（+）-曲馬多抑制5-TH攝取作用強(qiáng)（ki=0.53umol/L），同時(shí)直接促進(jìn)神經(jīng)元突觸體釋放5-TH，而（-）-曲馬多則抑制NE攝取作用強(qiáng)（Ki=0.43umol/L）且可直接導(dǎo)致NE的釋放，消旋體作用強(qiáng)度介于二者之間[5][11][13]。

3.3 協(xié)同作用機(jī)制

（±）-曲馬多，（-）-曲馬多，（+）-曲馬多，均可獨(dú)立發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，這在相關(guān)文獻(xiàn)中均有報(bào)道[14]。

在鼠實(shí)驗(yàn)中測量到的（±）-曲馬多鎮(zhèn)痛ED50值小于兩對映體相加的理論值，表明兩對映體對呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的相互作用卻相互拮抗，從而可以解釋曲馬多不像經(jīng)典的阿片類藥物那樣抑制呼吸和心血管功能。

4 臨床應(yīng)用[16][18]

曲馬多可用于普通外科、產(chǎn)科、兒科和口腔科、外科術(shù)后等多種急性疼痛的治療。多中心臨床研究顯示，曲馬多口服、直腸和非胃腸給藥產(chǎn)生的疼痛緩解率為73%～94%。曲馬多對癌癥和非癌癥慢性疼痛均有效，可作為WHO三級止痛治療階梯的第二階梯用藥。

由于曲馬多具有可口服、鎮(zhèn)痛作用時(shí)間比較長、鎮(zhèn)痛強(qiáng)度下降緩慢的特點(diǎn)，所以說曲馬多是一個(gè)比較理想的緩解慢性疼痛的藥物。其他中樞神經(jīng)抑制藥或單胺類抗抑郁藥可能會(huì)增加曲馬多的毒性作用。在曲馬多過量中毒情況下，盡管納洛酮可以消除其導(dǎo)致的呼吸抑制作用，但無法消除其他因抑制單胺類物質(zhì)再攝取而產(chǎn)生的中毒癥狀。有研究表明，曲馬多的多數(shù)不良反應(yīng)與其抑制了單胺類的再攝取相關(guān)，因此應(yīng)避免同單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）、三環(huán)抗抑郁劑和選擇性的多巴胺再攝取抑制劑（SSRIs）合用。

5 禁忌癥

5.1 禁用對象

對本品高度敏感者以及酒精、安眠藥、鎮(zhèn)痛劑或其它精神藥物急性中毒的患者禁用；

5.2 慎用對象

本品慎用于阿片類藥依賴者、病因不明的意識紊亂、呼吸中樞和呼吸功能紊亂、顱內(nèi)壓增高而無人工呼吸設(shè)備的情況以及1歲以下嬰幼兒。

6 藥物相互作用

6.1 與中樞神經(jīng)抑制藥物或酒精合用時(shí)有強(qiáng)化本品的鎮(zhèn)靜作用，特別是呼吸抑制作用；與神經(jīng)阻滯劑合用，個(gè)別病例有驚厥的報(bào)道；

6.2 接受單胺氧化酶（MAO）抑制劑治療者，再服用本品可能會(huì)出現(xiàn)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的嚴(yán)重影響；6.3 西咪替丁對本品的影響非常小。

7 注意事項(xiàng)

7.1 長期使用者

長期使用本品，應(yīng)注意耐藥性或藥物依賴性的形成，療程不應(yīng)超過治療需要，并不適合用作替代治療藥物。

7.2 可能影響反應(yīng)能力

常用量情況下，本品也會(huì)有可能影響病人的駕駛或機(jī)械操作的反應(yīng)能力。

7.3 呼吸抑制作用如用量超過規(guī)定劑量或與中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜劑合用，可能會(huì)出現(xiàn)呼吸抑制。

7.4 用藥間隔

肝腎功能受損的病人，因其半衰期延長，用藥間隔要適當(dāng)延長。

7.5 心臟疾患患者

心臟疾患酌情慎用。

7.6 孕婦及哺乳期婦女用藥

孕期，必須限制鹽酸曲馬多的用量（只能單次給藥）。懷孕期間長期應(yīng)用，因其可導(dǎo)致對藥物的習(xí)慣性，新生兒出生后會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀。

如果產(chǎn)婦在嬰兒出生前或出生時(shí)立即服用本藥，不會(huì)影響子宮的收縮功能，可能會(huì)導(dǎo)致新生兒呼吸頻率的變化，但不具有臨床相關(guān)性。如在哺乳期使用，乳汁中鹽酸曲馬多的量為母體血液含量的0.1%，單次給藥不需終止哺乳。

7.7 藥物過量

過量的典型癥狀：意識紊亂、昏迷、全身性癲癇發(fā)作、低血壓、心動(dòng)過速、瞳孔擴(kuò)大或縮小、呼吸抑制甚至呼吸驟停。上述癥狀可以通過使用阿片受體拮抗劑（如：納洛酮）對抗，因其作用時(shí)間較鹽酸曲馬多短，應(yīng)注意小量多次給藥。另外，可酌情采取氣管插管、人工呼吸等。發(fā)生驚厥時(shí)，可考慮給予苯二氮卓類藥。

8 藥物依賴性[17][18]

8.1 身體依賴性

實(shí)驗(yàn)研究小鼠、大鼠和猴可對曲馬多產(chǎn)生身體依賴。連續(xù)給猴皮下注射曲馬多8N，每次逐漸增加劑量達(dá)100mg·-1kg·-1d時(shí)，用納洛酮催促可出現(xiàn)輕度至中度的戒斷反應(yīng)。但曲馬多產(chǎn)生的身體依賴性顯著低于可待因、噴他佐辛（鎮(zhèn)痛新）和嗎啡。

臨床前研究表明對于嗎啡依賴的大鼠，曲馬多不能替代嗎啡的作用，不能抑制嗎啡的戒斷反應(yīng)。提示曲馬多不能用于阿片依賴戒斷期的急性脫毒治療。

臨床研究連續(xù)3個(gè)月使用曲馬多（口服＜400mg/d）的嚴(yán)重疼痛患者，未出現(xiàn)顯著的身體依賴癥狀；使用＞3個(gè)月，部分患者出現(xiàn)輕度身體依賴。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，358例癌痛患者使用曲馬多連續(xù)治療3周～6個(gè)月后（口服或肌注，100～250mg/d），采用納洛酮催促，其中46%～94%的患者未出現(xiàn)任何戒斷癥狀，輕度戒斷癥狀發(fā)生率為3.7%～4.5%。

中國藥物依賴性研究所于1997年進(jìn)行的一項(xiàng)曲馬多藥物濫用與藥物依賴性專項(xiàng)調(diào)查表明，采用“阿片戒斷癥狀量表（OWS）”對220例曲馬多濫用者調(diào)查，在停止使用曲馬多后，OWS32項(xiàng)癥狀/體征的平均分值為0.11～1.07，即絕大多數(shù)屬“輕微”或“偶爾出現(xiàn)的癥狀/體征”。提示鹽酸曲馬多片具有較低的身體依賴性潛力。

8.2 精神依賴性和濫用潛力

猴自身給藥實(shí)驗(yàn)表明[24]，在靜脈給藥劑量為1.0mg/kg時(shí)，曲馬多顯示出強(qiáng)化效應(yīng)，但這種作用小于鎮(zhèn)痛新和可待因。一項(xiàng)對6例美沙酮維持治療的阿片依賴者的測試表明，曲馬多在100mg和300mg劑量條件下不產(chǎn)生嗎啡樣作用。在評價(jià)曲馬多濫用潛力的一項(xiàng)雙盲研究中，對12例阿片濫用者給予不同劑量曲馬多、嗎啡和安慰劑肌內(nèi)注射，應(yīng)用美國成癮研究中心設(shè)計(jì)的藥物主觀效應(yīng)評價(jià)問卷（ARCO的MBG藥物欣快效應(yīng)）分量表測試表明，75mg和150mg劑量曲馬多與安慰劑的主觀效應(yīng)無顯著性差異；300mg曲馬多可產(chǎn)生類阿片樣效應(yīng)，但MBG分值無顯著升高。上述結(jié)果提示曲馬多正常使用可產(chǎn)生較低的精神依賴性和濫用潛力，精神依賴性的產(chǎn)生及其嚴(yán)重程度與用藥劑量相關(guān)，因此，要嚴(yán)格掌握用藥劑量。

9 不良反應(yīng)

9.1 呼吸抑制

與其他阿片類鎮(zhèn)痛藥比較，曲馬多的呼吸抑制作用比較輕，且與劑量相關(guān)。除非使用大劑量，一般不會(huì)產(chǎn)生危及生命的呼吸抑制，但大劑量時(shí)可產(chǎn)生嚴(yán)重的呼吸抑制，甚至導(dǎo)致患者死亡。

9.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

頭暈、頭疼、鎮(zhèn)靜效應(yīng)的發(fā)生率約為16%～33%：輕度欣快感；中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激癥狀（如戰(zhàn)栗、興奮、焦慮、幻覺）、煩躁不安；有＜1%的患者會(huì)產(chǎn)生痙攣癥狀（與某些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有抗痙攣?zhàn)饔孟喾矗?/p>

9.3 胃腸道癥狀

惡心、嘔吐、便秘的發(fā)生率為9%～40%，少數(shù)患者食欲下降。

9.4 中毒

過量中毒會(huì)導(dǎo)致昏迷、體溫下降、肌張力減退、幻覺、惡心、嘔吐、心動(dòng)過緩或過速、痙攣、呼吸抑制和呼吸暫停等以中樞抑制癥狀為主的不良反應(yīng)。

10 總結(jié)

綜上所述，曲馬多本身具有很好的鎮(zhèn)痛效果；另一方面，曲馬多本身具有一定的藥物依賴性潛力，造成曲馬多在阿片類依賴人群的流行性使用。

應(yīng)該指出的是，以緩解病痛為目的的用藥不能視為藥物濫用或吸毒行為，否則將可能在業(yè)內(nèi)和社會(huì)上造成認(rèn)識上的誤區(qū)。因此，在新形勢下，如何做到既保證廣大患者能安全、有效和方便地使用曲馬多，又要防止非醫(yī)療目的的濫用是一個(gè)需要研究的新課題。