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        埃克替尼治療30例晚期非小細胞肺癌的近期療效及安全性分析

        2012-04-11 03:40:14大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科于魯清
        藥品評價 2012年30期
        關(guān)鍵詞:???/a>吉非皮疹

        大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 于魯清 李 麗 李 佳

        晚期非小細胞肺癌(NSCLC)是導(dǎo)致癌癥致死的最主要疾病。盡管有手術(shù)、化療、放療等治療手段,NSCLC患者的生存率仍普遍較低。因此近年來,分子靶向治療(molecular targeted therapy)的臨床研究及療效觀察備受矚目。其中以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)為靶標的酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)最先普遍應(yīng)用于臨床[1],2011年通過國家食品藥品監(jiān)督管理局認證上市的一種新型EGFR-TKIs——??颂婺幔▌P美納Conmana)在NSCLC中展開了應(yīng)用,本文收集了2011年10月至2012年2月期間服用??颂婺岬耐砥贜SCLC患者30例,進行近期療效及安全性的臨床研究,現(xiàn)報告如下。

        1 資料和方法

        1.1 入選條件 (1)≥18歲;(2)病理學(xué)或細胞學(xué)確診為NSCLC;(3)病理分期為ⅢB或Ⅳ期的晚期患者;(4)放化療失敗或不能耐受放化療患者;(5)無嚴重的其他器官功能障礙;(6)無典型間質(zhì)性肺炎;(7)簽署知情同意書。

        1.2 研究對象 此臨床研究隨訪2011年10月~2012年2月期間服用??颂婺岬?5名NSCLC患者,有5名患者在隨訪的過程中失訪。其中2名患者是由于不能耐受藥物不良反應(yīng)而停藥;1名患者用藥未滿1周期死亡;2名患者由于其他非藥物原因自行停藥,均未復(fù)查療效,因此共收集了30名患者的臨床資料,作為本次臨床統(tǒng)計的研究對象。

        1.3 臨床資料 本次最終入選進行近期療效評價的30例患者中,男性7例,女性23例;年齡38~84歲,中位年齡64歲;病理類型:腺癌26例,鱗癌及其他分型者4例,根據(jù)2011NCCN指南分期ⅢB期2例,Ⅳ期28例;既往有吸煙史者6例,無吸煙史者(既往吸煙總量小于100支)24例;有既往化療史者19例;吉非替尼耐藥者6例;腦轉(zhuǎn)移者3例;骨轉(zhuǎn)移者4例;病程小于6個月者9例,病程大于6個月者21例。ECOG評分0~2分。

        1.4 治療方法 鹽酸??颂婺幔ㄉ唐访麆P美納),125mg,每日3次,口服,連續(xù)服用至疾病出現(xiàn)進展或不能耐受不良反應(yīng)。每個月評價療效及不良反應(yīng)。

        1.5 隨訪 本臨床研究采用門診及住院隨訪,隨訪至患者死亡或出截止至2012年5月。

        1.6 評價標準 療效評價:根據(jù)RECIST1.1實體瘤近期療效評價標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)??陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/n,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/n。不良反應(yīng)評價:根據(jù)NCI-CTC3.0評價,分為Ⅰ~Ⅳ級。

        1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,選用χ2檢驗和Fisher精確概率法,P>0.05無統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 療效評價

        2.1.1 治療2個月后 根據(jù)RECIST標準評價療效,30例患者部分緩解(PR)17例(56.7%),穩(wěn)定(SD)7例(23.%),進展(PD)6例(20.0%),客觀有效率(ORR)占56.7%(17/30),疾病控制率(DCR)占80%(24/30),見表1。

        表1 30例患者治療2個月后近期療效

        2.1.2 治療4個月后 有1名患者因非藥物原因自行停藥而失訪,余29名患者可參與測評,其中PR者15例(51.7%),SD者5例(17.2%),PD者11例(37.9%),ORR占51.7%,DCR占68.9%。截止至隨訪結(jié)束死亡5例。見表2。

        表2 39例患者治療4個月后近期療效

        2.1.3 不同臨床特征的比較見表3。 經(jīng)過χ2檢驗和Fisher精確概率法分析,患者的性別、年齡、病例類型及病例分期、有無吸煙史、既往有無化療史、是否對吉非替尼耐藥、有無腦轉(zhuǎn)移、有無骨轉(zhuǎn)移、用藥后是否起皮疹等臨床特征對于ORR及DCR均無顯著影響(P>0.05無統(tǒng)計學(xué)意義),即客觀有效率及疾病控制率與這些因素均無明顯關(guān)系。但病程小于6個月的患者其ORR優(yōu)于病程大于等于6個月的患者(Fisher's exact test,P=0.003,P=0.002),有統(tǒng)計學(xué)意義。二者的DCR經(jīng)過統(tǒng)計分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

        表3 治療2個月后不同臨床特征的療效[n]

        2.2 安全性分析 本組30名患者出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)(表4)是皮疹和腹瀉。皮疹發(fā)生率為60.0%(18/30),其中Ⅰ~Ⅱ°占50.0%(15/30),Ⅲ~Ⅳ°占10.0%(3/30);腹瀉發(fā)生率為33.3%(10/30),均為Ⅰ~Ⅱ°。余還可見皮膚瘙癢者3例(10%),轉(zhuǎn)氨酶升高者5例(16.7%),惡心、嘔吐者4例(13.3%),頭暈者2例(6.7%),亦均為Ⅰ~Ⅱ°,多無需特殊處置。無間質(zhì)性肺炎出現(xiàn)。至隨訪結(jié)束,無患者因不良反應(yīng)而停藥。但值得一提的是,在隨訪初始,有2名患者由于不能耐受藥物副作用自行停藥而出組,,因此未能參與療效及安全性的測評。

        表4 ??颂婺岵涣挤磻?yīng)

        3 討論

        近年來靶向治療越來越多的應(yīng)用于臨床。靶向治療的藥物具有高選擇性、高特異性,并且可以在殺死腫瘤細胞的同時不損傷或僅損傷極少的正常細胞[2],安全性高,耐受性好,不良反應(yīng)小。目前應(yīng)用較多的肺癌分子靶向藥物主要包括以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點的藥物及以抗腫瘤血管生成(VGFR)的藥物。

        EGFR是一種跨膜糖蛋白,是酪氨酸激酶生長因子受體家族中的一員[3]。大約有70%的癌癥患者EGFR表達陽性,晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者陽性表達率高達40%~90%[4]。EGFR下游的信號工作網(wǎng)是參與增殖分化、血管生成等的關(guān)鍵。當(dāng)配體誘導(dǎo)激活后,受體連接信號傳導(dǎo)蛋白,觸發(fā)下游的信號傳導(dǎo)途徑,調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化等[5]。因此以EGFR為靶標的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)通過競爭性結(jié)合配體結(jié)合位點,阻斷受體激活,阻止信號傳導(dǎo)從而抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[6,7]。這便是表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR—TKI)治療肺癌有效的原因。吉非替尼(英國倫敦,阿斯利康)作為一種EGFR-TKI通過了美國食品和藥物管理局(the Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)首次于2003年上市應(yīng)用于NSCLC的治療。隨后,厄洛替尼(紐約長島,OSI)也于2004年通過了FDA認證應(yīng)用于臨床。二者均取得較好的療效。

        2011年,一種新型的EGFR-TKI——??颂婺幔ㄖ袊憬?,貝達藥業(yè))通過了中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)認證,是我國第一個批準上市的小分子抗腫瘤靶向治療藥物。埃克替尼(凱美納,Conmana)是一種分子結(jié)構(gòu)式及作用機理與吉非替尼、厄洛替尼較相似的高特異性EGFR-TKI,其經(jīng)過Ⅰ/Ⅱ期藥理研究及臨床試驗[8,9]制定了安全計量為125mg,日三次口服。在Ⅲ期臨床試驗(ICOGEN研究)[10]中有數(shù)據(jù)顯示,在療效方面,埃克替尼組的無病進展期中位數(shù)(137天)較吉非替尼組(102天)延長34.3%;疾病進展時間中位數(shù)(154天)較吉非替尼(109天)延長41.3%。在安全性方面,埃克替尼組不良反應(yīng)發(fā)生率(60.5%)也低于吉非替尼組(70.4%)。結(jié)果表明,??颂婺嶂委烴SCLC的療效及安全性均有較好結(jié)果。

        本研究中臨床應(yīng)用的30例晚期非小細胞肺癌患者在連續(xù)服用2個月后的療效評價顯示,客觀有效率56.7%,疾病控制率80%。在治療4個月后療效評價顯示客觀有效率51.7%,疾病控制率68.9%。通過不同臨床特征的療效評價分析得出性別、年齡、病例類型及病例分期、有無吸煙史、既往有無化療史、是否對吉非替尼耐藥、有無腦轉(zhuǎn)移、有無骨轉(zhuǎn)移、用藥后是否起皮疹等因素與療效無明顯影響。但病程小于6個月用藥者療效優(yōu)于病程較長者。因此病程較短作為??颂婺岑熜У囊粋€優(yōu)勢影響因素。

        目前尚無過量服用??颂婺岬膱蟮?,但在Ⅰ期臨床試驗研究中,當(dāng)部分患者按400mg,日三次口服時,出現(xiàn)不良反應(yīng)的程度及概率均增加。本研究中30例患者按標準計量125毫克,每日3次服用,產(chǎn)生的不良反應(yīng)主要是皮疹及腹瀉。其中皮疹的發(fā)生率最高,占60%,大多是Ⅰ到Ⅱ°,只有3例患者出現(xiàn)了Ⅲ°皮疹,占10%,均可耐受。腹瀉發(fā)生率為33.3%,多為輕度。其他轉(zhuǎn)氨酶升高、頭暈、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率及程度均不高??梢姲?颂婺嵩谂R床上的應(yīng)用還是具有較高安全性。

        綜上所述,??颂婺嶙鳛槲覈谝粋€批準上市的小分子抗腫瘤靶向治療藥物,具有較好的近期療效及安全性,但是由于本研究病例較少,隨訪時間較短,因此大樣本的長期療效及臨床觀察和研究仍待進行。

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