夏濤

（天津市第五中心醫(yī)院，天津 300450）

腦室周圍白質(zhì)軟化的研究進(jìn)展

夏濤

（天津市第五中心醫(yī)院，天津 300450）

白質(zhì)軟化（Periventricular Leukomalacia，PVL）是腦損傷最主要的形式，也是引起早產(chǎn)兒腦癱和認(rèn)知功能障礙的主要原因。大量低出生體重兒的存活，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)異常的發(fā)病率逐漸增加。以MRI為主的影像學(xué)技術(shù)比頭顱B超提供了更靈敏的診斷學(xué)技術(shù)，很多文獻(xiàn)證實(shí)除了腦室周圍白質(zhì)，還有灰質(zhì)及纖維束受累。PVL的神經(jīng)病理學(xué)損害是小膠質(zhì)細(xì)胞的活化、聚集和腦室周圍成髓少突神經(jīng)膠質(zhì)的彌漫性缺失。谷氨酸、氧自由基和炎癥細(xì)胞因子非常容易導(dǎo)致成髓少突神經(jīng)膠質(zhì)的死亡。PVL的動(dòng)物模型研究提示作用于那些中毒分子的藥物可以減小PVL的嚴(yán)重程度。

白質(zhì)軟化；腦損傷；研究進(jìn)展

發(fā)育中腦的局部缺血和炎癥損傷可以導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷。圍產(chǎn)期腦損傷的模型非?？煽?。在足月兒，這種損傷主要影響大腦皮層、分水嶺的神經(jīng)元。在早產(chǎn)兒，未成熟的大腦白質(zhì)少突神經(jīng)膠質(zhì)和大腦皮層的神經(jīng)元特別脆弱，易導(dǎo)致PVL[1]。早產(chǎn)兒大腦損傷的程度是非常嚴(yán)重的。由于重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的不斷提高，在美國(guó)，一年中，近50 000例出生體重低于1 500 g的新生兒中，90%都能存活。5%～10%的存活者存在嚴(yán)重缺陷，剩余人群中的25%～50%分別表現(xiàn)為感覺、認(rèn)知和行為的不足。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，PVL是早產(chǎn)兒腦損傷的重要類型之一，其發(fā)生的部位與程度直接關(guān)系到患兒的預(yù)后，最常見的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥是腦性癱瘓[2]，其嚴(yán)重程度取決于腦白質(zhì)病變的程度、部位以及所累及的神經(jīng)纖維。

1 PVL的影像學(xué)表現(xiàn)

影像學(xué)是白質(zhì)病變的唯一確診依據(jù)，而且在早產(chǎn)兒腦白質(zhì)病變的早期診斷、治療效果評(píng)價(jià)和后期隨訪中有著重要意義。影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的研究有著重要的推動(dòng)作用。在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室，頭顱超聲是診斷PVL最主要的手段，它以其便捷、可床旁檢查、動(dòng)態(tài)檢測(cè)、相對(duì)廉價(jià)的優(yōu)勢(shì)，更適合于我國(guó)國(guó)情。因此，普及推廣顱腦超聲作為新生兒腦白質(zhì)病變?cè)缙谠\斷的首選檢查更具有實(shí)際意義。B超通過定性、定量判斷PVL的程度。有研究顯示，當(dāng)病變腦白質(zhì)區(qū)域回聲的灰度值＞130時(shí)，3～4周發(fā)展為PVL的可能性極大，后期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常幾率增加[3]。在白質(zhì)損傷的早期，由于水腫，超聲主要表現(xiàn)為回聲增強(qiáng)，包括一過性回聲增強(qiáng)和持續(xù)性回聲增強(qiáng)，伴有或不伴有囊性改變。然而，剛出生或在子宮內(nèi)，超聲很難顯示出胎兒的囊性結(jié)構(gòu)，只能到生后1周才能看出。生后1周和1個(gè)月的超聲能顯示出胎兒正常的組織和PVL。周叢樂等[4]研究發(fā)現(xiàn)，通常3～4個(gè)月后較小的軟化灶逐漸變小并消失，因此超聲診斷腦室旁白質(zhì)軟化的最佳時(shí)間是腦損傷后3～4周。由于超聲具有廉價(jià)、便捷、動(dòng)態(tài)觀察的優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)將其列為診斷腦室白質(zhì)軟化的首選。特別是近年，超聲將MRI的后期計(jì)算機(jī)處理技術(shù)加以應(yīng)用，為超聲顯像提供更寬的動(dòng)態(tài)范圍和更清晰的對(duì)比分辨率，也大大減少了噪聲對(duì)圖像清晰度的影響[5]，對(duì)于白質(zhì)病變的顯示更加清晰，更易早期發(fā)現(xiàn)微小的病變?cè)睢３曪@示，在那些只有腦室周圍白質(zhì)回聲增強(qiáng)，沒有囊性改變的早產(chǎn)兒中，大部分都有認(rèn)知功能障礙，不到5%的患兒發(fā)展為腦癱。超聲下伴有囊性損害的患兒，腦癱的發(fā)生率非常高，有時(shí)合并復(fù)雜部分性癲癇。

MRI不適合病情不穩(wěn)定的早產(chǎn)兒，但比超聲能夠更早顯示出PVL，特別是可以反復(fù)研究，彌散加權(quán)成像(Diffusion weighted imaging，DWI)可以清晰顯示損傷后不同時(shí)期的腦白質(zhì)異常，因此可以早期發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變，加上表觀彌散系數(shù)(Apparent diffusion coefficient，ADC)測(cè)定可以定量描述早期白質(zhì)病變的程度，同時(shí)利用腦容積的測(cè)定評(píng)價(jià)腦發(fā)育情況，為早期診斷和預(yù)后評(píng)估起到重要作用[6]。de Vries等[7]對(duì)15例35周以上的動(dòng)脈缺血性卒中的新生兒進(jìn)行普通MRI和DWI成像，在T2像上，其中7例發(fā)現(xiàn)了內(nèi)囊部下行白質(zhì)的高信號(hào)，只有1例在腦底部發(fā)現(xiàn)了下行白質(zhì)的高信號(hào)，而在DWI顯像上，8例發(fā)現(xiàn)了內(nèi)囊部下行白質(zhì)的信號(hào)增強(qiáng)，5例發(fā)現(xiàn)了腦底部下行白質(zhì)的信號(hào)增強(qiáng)，其中3例ADC值與健側(cè)相比有增加，他認(rèn)為DWI比常規(guī)MRI更能早期而且定量描述皮質(zhì)脊髓束的損傷，在腦底部更為明顯。Zhang等[8]還將DWI應(yīng)用于白質(zhì)發(fā)育的評(píng)價(jià)中，他對(duì)30例正常小兒(1個(gè)月～17歲，男16例，女14例)的研究發(fā)現(xiàn)，隨年齡增加，腦室旁白質(zhì)的水彌散度是降低的，并發(fā)現(xiàn)ADC值與年齡呈負(fù)相關(guān)(P＜0.005)。

在一些患兒中，PVL是灰質(zhì)和白質(zhì)共同的疾病。早產(chǎn)兒，特別是32周以下的早產(chǎn)兒非常脆弱，容易發(fā)生生發(fā)基質(zhì)出血，導(dǎo)致PVL。生發(fā)基質(zhì)出血對(duì)預(yù)后沒有影響，如果血液流入側(cè)腦室，腦脊液流動(dòng)機(jī)制受損，可發(fā)生腦積水。腦積水如果很嚴(yán)重，能使皮質(zhì)脊髓束變形，加劇痙攣性雙癱。

2 PVL的發(fā)病機(jī)理

章樂等[9]的研究顯示胎膜早破、胎齡、低出生體質(zhì)量、重度窒息、感染、機(jī)械通氣、低碳酸血癥、腦室內(nèi)出血和酸中毒是中國(guó)人群早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素。一些研究表明腦室旁白質(zhì)軟化與早產(chǎn)密切相關(guān)，與絨毛膜炎關(guān)系不大。然而有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，宮內(nèi)感染可引起腦白質(zhì)損傷，Manjeet等[10]通過對(duì)孕兔的子宮角接種大腸桿菌建立宮內(nèi)感染的動(dòng)物模型，成功誘導(dǎo)出早產(chǎn)幼兔腦室周圍白質(zhì)細(xì)胞的程序化死亡。Nelson[11]報(bào)道絨毛膜羊膜炎者的早產(chǎn)兒和足月產(chǎn)兒腦癱的危險(xiǎn)分別增加2～5倍。Elovitz等[12]通過對(duì)孕鼠進(jìn)行細(xì)菌脂多糖(LPS)子宮內(nèi)注射，可成功建立宮內(nèi)感染/炎性反應(yīng)性腦白質(zhì)損傷模型，其新生鼠的腦白質(zhì)內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞增生，少突膠質(zhì)細(xì)胞(Oligodendrocyt，OL)則大量丟失減少；同時(shí)宮內(nèi)注射LPS的感染/炎性反應(yīng)模型能激活胎鼠和新生鼠腦內(nèi)的Th1/Th2免疫反應(yīng)，使Th1細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-4、IL-6、IFN-γ和TNF-α)升高，Th2細(xì)胞因子(如IL-2和IL-10)減少。提示：母體宮內(nèi)感染后引起體內(nèi)細(xì)胞因子的釋放與膠質(zhì)細(xì)胞的激活，可能是宮內(nèi)感染后早產(chǎn)兒發(fā)生PVL的主要機(jī)制。

出生后低碳酸血癥和低血壓能增加早產(chǎn)兒腦室旁白質(zhì)軟化的發(fā)生率。心臟外科手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)與足月兒PVL高發(fā)率有密切關(guān)系[13-14]。此外，報(bào)道腦室內(nèi)出血的發(fā)生與PVL密切相關(guān)[15]。持續(xù)的紅外分光鏡記錄顯示當(dāng)早產(chǎn)兒患膿毒癥或其他疾病時(shí)，血壓下降能夠?qū)е履X灌注自身調(diào)節(jié)衰竭的頻繁發(fā)生，從而增加腦組織易損性，導(dǎo)致前腦缺血[16]。

妊娠末期3個(gè)月，腦室周圍白質(zhì)對(duì)腦灌注減少的易損性，與腦室周圍血供相對(duì)稀疏有關(guān)[17]。PVL的發(fā)生主要是由于此期的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞的選擇性損傷所致。妊娠末3個(gè)月，腦室周圍小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量很多，易導(dǎo)致PVL[18-19]。這些活性小膠質(zhì)細(xì)胞的毒性產(chǎn)物導(dǎo)致前成髓細(xì)胞的死亡。在PVL急性相后，腦室周圍OL生發(fā)基質(zhì)重建失敗，是很難解釋的。

妊娠末期3個(gè)月，位于發(fā)育中的到凋亡的大腦皮層細(xì)胞之下的陪襯神經(jīng)元，有一個(gè)基本的作用，就是構(gòu)成成熟的丘腦皮層連接中需要的軸突靶向作用。這些神經(jīng)元，如前成髓細(xì)胞，缺血后易受損傷，加速PVL中陪襯神經(jīng)元的丟失，導(dǎo)致以后運(yùn)動(dòng)、視力及認(rèn)知功能缺陷[20]。

3 PVL的預(yù)防：當(dāng)前的臨床實(shí)踐

血液毒劑對(duì)于減輕PVL的嚴(yán)重性很有價(jià)值；防止PCO2下降至35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下能夠降低腦癱的風(fēng)險(xiǎn)。在一個(gè)大樣本研究中，低出生體重兒伴呼吸衰竭，吸入低濃度的NO可以降低PVL的發(fā)生率，可能由于其能夠改善氧合[21]。分娩前應(yīng)用硫酸鎂不能減少腦癱的發(fā)生率[22]。窒息的足月新生兒，頭部或整個(gè)身體的亞低溫能夠避免神經(jīng)后遺癥的發(fā)生，但在早產(chǎn)兒無明確的評(píng)估[23]。

4 PVL的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/h2>

對(duì)于未成熟實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，有兩種實(shí)驗(yàn)方法制造前腦腦室旁白質(zhì)病變模型：誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧缺血，結(jié)扎一側(cè)頸總動(dòng)脈，減少氧氣吸入；通過細(xì)菌脂多糖激活先天免疫系統(tǒng)。兩種方法都能激活彌散的小膠質(zhì)細(xì)胞，大量產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和氧自由基，使腦室周圍前成髓少突膠質(zhì)細(xì)胞衰竭。

對(duì)于人類，懷孕3個(gè)月前腦的少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育成熟，髓鞘開始形成，鼠的少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育成熟，開始髓鞘形成則在生后。大多數(shù)新生白鼠和鼠端腦的少突膠質(zhì)細(xì)胞系是前成髓細(xì)胞少突神經(jīng)膠質(zhì)。像人類前成髓細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞一樣，這些細(xì)胞有髓鞘的絲分裂周期，有復(fù)雜的分裂程序，有合成糖脂等特征，但不能翻譯髓鞘結(jié)構(gòu)蛋白，如蛋白脂和鞘磷脂堿蛋白。與少突膠質(zhì)細(xì)胞前體或發(fā)育成熟的少突神經(jīng)膠質(zhì)相比，前成髓細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于谷氨酸誘導(dǎo)的鈣負(fù)荷和興奮性中毒死亡更敏感。這是他們提高谷氨酸受體的結(jié)果[24]。在人類和新生鼠和白鼠的端腦，少突膠質(zhì)細(xì)胞前體一直持續(xù)到妊娠期末3個(gè)月。這些自動(dòng)的、積極的有絲分裂細(xì)胞，盡管其對(duì)谷氨酸毒性的易感性低于前成髓細(xì)胞少突神經(jīng)膠質(zhì)，但是對(duì)有活性的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性反應(yīng)細(xì)胞活素特別敏感[25]。

和人類PVL一樣，實(shí)驗(yàn)性PVL應(yīng)涉及到神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)。在新生的嚙齒類動(dòng)物中，過早凋亡的神經(jīng)元出現(xiàn)局部缺血損傷[26]。此外，常規(guī)MRI檢查提示在這些動(dòng)物身上，顯示只有雙側(cè)腦室周圍的損害，加強(qiáng)MRI提示頸動(dòng)脈閉塞時(shí)，小的皮層損害亦可出現(xiàn)在同側(cè)。這些皮層的損害，從組織學(xué)上分析，是神經(jīng)元的衰竭[27]。

5 PVL嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷乃幬锔深A(yù)

前成髓細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸受體的藥理學(xué)操作對(duì)于PVL的治療是前景可觀的。單側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎導(dǎo)致低氧的新生鼠，全身應(yīng)用托吡酯，可降低腦室周圍前成髓細(xì)胞少突神經(jīng)膠質(zhì)衰竭的嚴(yán)重性。這些藥物抑制谷氨酸介導(dǎo)的Ca2+超負(fù)荷和線粒體異常功能。少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系培養(yǎng)的體外實(shí)驗(yàn)顯示的谷氨酸特異性抑制劑的抗毒性反應(yīng)和谷氨酸受體活化劑；然而，這些藥物在體內(nèi)治療PVL的作用尚未被評(píng)估。最近的研究發(fā)現(xiàn)，這些少突膠質(zhì)細(xì)胞系在體內(nèi)，盡管不是在體外，表達(dá)較高的鈣滲透性[28]，對(duì)于成人，白質(zhì)缺血導(dǎo)致谷氨酸介導(dǎo)的鈣在髓鞘的蓄積，髓鞘的破壞證明谷氨酸阻滯劑應(yīng)該在PVL治療中被評(píng)估[29]。

第二個(gè)治療PVL的可能的方法是預(yù)防自由基和炎癥介質(zhì)殺傷前成髓細(xì)胞少突神經(jīng)膠質(zhì)。由于谷氨酸、自由基、炎性細(xì)胞因子在PVL的病理生理中均產(chǎn)生作用，減少小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活，阻止毒性分子的產(chǎn)生，在預(yù)防或治療PVL中會(huì)起到作用。二甲胺四環(huán)素是第二代四環(huán)素衍生物，能通過血腦屏障，是臨床抗菌素和消炎藥。二甲胺四環(huán)素能抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活，在許多種神經(jīng)病學(xué)疾病模型中，包括實(shí)驗(yàn)性PVL中被證明有神經(jīng)保護(hù)作用[30]。然而，兩組觀察研究認(rèn)為在早產(chǎn)兒PVL給藥前應(yīng)謹(jǐn)慎。第一，二甲胺四環(huán)素在脫髓鞘模型系統(tǒng)中抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞的再生。第二，在大樣本的脊肌萎縮癥的實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組患者衰弱的速度較服用安慰劑組患者明顯增快[31]。

抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活，抑制其對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞系產(chǎn)生有害作用，相比之下，我們更期望獲得一種治療藥物，能夠?qū)η俺伤杓?xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞和未成熟的神經(jīng)元發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)作用，提高他們對(duì)抗氧化劑、興奮性毒素和炎性介質(zhì)引起的損傷。一個(gè)候選的藥物是促紅細(xì)胞生成素，它能夠?qū)棺杂苫?、興奮性毒素和炎性介質(zhì)等對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生的毒性作用，對(duì)于脂多糖或缺血誘導(dǎo)的PVL模型均有效[32]。

6 從PVL動(dòng)物模型到早產(chǎn)兒的治療

與大量動(dòng)物，如新生羊和豬的PVL治療調(diào)查相比，嚙齒類動(dòng)物PVL的治療更簡(jiǎn)單，更低廉。大多數(shù)的PVL模型，對(duì)疾病的過程都能夠提供很重要的特征庫(kù)，以便于將來更好的研究。為了研究新的治療藥物如谷氨酸受體拮抗劑、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑、少突膠質(zhì)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)蛋白，制造臨床PVL模型，理想的動(dòng)物選擇就要有足夠的腦白質(zhì)容積，能夠研究PVL急性期局灶性和彌漫性病變、機(jī)化和慢性期進(jìn)展，因?yàn)椴煌瑫r(shí)期發(fā)病機(jī)制不同。此外，對(duì)于人類新生兒，大腦脈管系統(tǒng)解剖和功能上的成熟應(yīng)成比例。幸存動(dòng)物的功能研究應(yīng)使其運(yùn)動(dòng)功能、知覺缺陷定量化，使其適合模型。只有當(dāng)這些特征的優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)出來，我們才能確定所獲得的模型結(jié)果能否用于人類早產(chǎn)兒PVL患兒。腦細(xì)胞保護(hù)劑神經(jīng)節(jié)苷脂是一種腦細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，該制劑也是目前已知的唯一可以透過血-腦脊液屏障的一種神經(jīng)苷脂，可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并整合到神經(jīng)細(xì)胞膜發(fā)揮作用。黎惟廣等[33]的研究顯示應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂可降低PVL的發(fā)生率，改善預(yù)后。

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R742.8

A

1003—6350（2012）19—123—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.19.052

2012-03-28)

夏 濤（1960—），男，山東省曹縣人，副主任醫(yī)師。