李春蕓，黃猛綜述，唐愛國，姚敏，蔡楓審校

（1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院檢驗科，湖南長沙410011；2.中南大學(xué)湘雅海口醫(yī)院?？谑腥嗣襻t(yī)院，海南?？?70208）

鐵代謝與糖尿病關(guān)系的研究進展

李春蕓1，2，黃猛1綜述，唐愛國1，姚敏2，蔡楓2審校

（1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院檢驗科，湖南長沙410011；2.中南大學(xué)湘雅?？卺t(yī)院?？谑腥嗣襻t(yī)院，海南?？?70208）

鐵作為機體重要的微量元素，起著重要的生物學(xué)功能。鐵通過氧化應(yīng)激影響糖代謝，而糖尿病通過炎癥因子等加重鐵負荷，形成惡性循環(huán)。本文就鐵代謝與糖尿病的關(guān)系研究進展予以綜述。

鐵代謝；氧化應(yīng)激；糖尿病

鐵是機體重要的微量元素，是血紅蛋白、肌紅蛋白、呼吸酶等的成分，參與體內(nèi)氧和二氧化碳的轉(zhuǎn)運等，其復(fù)雜精細的調(diào)控對維持正常生命活動具有重要的生理意義。正常機體的鐵代謝維持在穩(wěn)態(tài)水平，但過量的鐵具有明顯的毒性效應(yīng)。近年來微量元素鐵與糖尿病的關(guān)系倍受關(guān)注，本文對二者關(guān)系的研究進展做一綜述。

1 鐵代謝概述

1.1 鐵吸收小腸是人體吸收鐵的唯一部位。十二指腸細胞色素b先將食物中的自由三價鐵還原成二價鐵，而后在二價金屬轉(zhuǎn)運體1(Divalent metal transporter 1，DMT1)的介導(dǎo)下二價鐵進入腸吸收上皮細胞。進入腸上皮細胞內(nèi)的鐵有兩個去向：一是以鐵蛋白的形式儲存在腸上皮細胞內(nèi)；二是在膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白FPN1作用下將二價鐵離子(Fe2+)運載出細胞，并氧化成三價鐵離子(Fe3+)，后者可以和血液中的轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin，TF）結(jié)合。TF結(jié)合鐵是血液循環(huán)鐵的主要運輸形式[1]。

1.2 鐵攝取在生理氧濃度下，可溶性的Fe2+極易氧化成Fe3+，但Fe3+溶解度低；Fe3+與轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）結(jié)合，成為轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合性鐵成為可溶形式被細胞攝取利用。這是人類細胞攝取鐵的主要形式。細胞攝取鐵的過程包括以下7個主要步驟：結(jié)合、內(nèi)吞、酸化、解離和還原、移位、細胞質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)運、脫鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白返回細胞膜[2]。

1.3 鐵穩(wěn)態(tài)人體缺乏有效排泄鐵的途徑，鐵穩(wěn)態(tài)的維持只能通過調(diào)節(jié)鐵的吸收和鐵從儲存部位的釋放來完成[3]。細胞主要通過TF、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFR)、血清鐵蛋白（SF）、鐵調(diào)節(jié)蛋白（IRP）、鐵調(diào)素（Hepcidin）等共同參與協(xié)調(diào)作用來維持細胞的鐵穩(wěn)態(tài)。鐵調(diào)素是在肝臟合成的富含半胱氨酸的抗菌多肽，是調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的重要激素[4]。鐵調(diào)素在鐵過多和炎癥時增高[5]，與血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度顯著正相關(guān)，提示鐵水平調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達[6]。鐵調(diào)素作為一種負性鐵調(diào)節(jié)激素，抑制腸鐵的吸收[7]。貧血和缺氧可顯著抑制鐵調(diào)素mRNA的表達[8]。鐵調(diào)素缺陷發(fā)生在鐵過載性遺傳性血色病和紅細胞生成障礙患者。鐵調(diào)素—轉(zhuǎn)運蛋白軸是最基本的細胞外鐵自穩(wěn)調(diào)節(jié)方式。在診斷貧血和鐵代謝疾病中，鐵調(diào)素是非常有前景的指標(biāo)[9]。鐵泵蛋白(FPN1)是目前已知的唯一的鐵輸出蛋白，廣泛分布于機體各組織中。FPN1的基因突變和FPN1功能喪失將導(dǎo)致IV型遺傳性血色素沉著病[10]。鐵調(diào)素通過對FPN1的直接作用，調(diào)控FPN1的表達量，進而控制腸鐵吸收，實現(xiàn)機體的鐵穩(wěn)態(tài)。

1.4 鐵毒性生理狀態(tài)下，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度為35%，這說明人體有能力避免過多自由鐵的攻擊[11]。但一旦鐵負荷增加，超過TF的結(jié)合能力，多余的鐵成為非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（NTBI），出現(xiàn)在循環(huán)中。NTBI其中的片段不穩(wěn)定血漿鐵(LPI）毒性最大。NTBI的細胞內(nèi)攝取不依賴于轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，因此NTBI廣泛傳輸于各個組織[11-12]。許多LPI結(jié)合檸檬酸或二磷酸腺苷，小部分LPI變?yōu)槎r鐵，后者發(fā)生氧化還原和Fenton反應(yīng)，導(dǎo)致過氧化氫或者超氧化物釋放羥自由基，近一步加大鐵的毒性[13]。

2 鐵代謝與糖尿病相關(guān)的臨床

大量的文獻資料顯示鐵過載與糖尿病相關(guān)。Tuomainen等[14]發(fā)現(xiàn)體內(nèi)鐵儲存量與胰島素、血糖水平呈正相關(guān)。美國的Ford等[15]發(fā)現(xiàn)糖尿病的增加風(fēng)險與升高的SF相關(guān)。2型糖尿病(T2DM)患者的6.6%有高鐵蛋白血癥。有研究者甚至認為SF水平可作為評價健康人及T2DM患者的胰島素抵抗程度的指標(biāo)之一。

2.1 遺傳性血色素沉著?。℉ereditary hemochromatosis，HH)HH是常見的鐵過載性疾病，又稱“青銅色糖尿病”，25%～60%的患者會發(fā)展為T2DM，提示鐵過載與T2DM相關(guān)。由于胰腺鐵沉積導(dǎo)致胰島β細胞功能障礙，進而影響胰島素分泌；此外肝臟鐵沉積導(dǎo)致胰島素抵抗，可能是HH引發(fā)T2DM的主要原因[16]。

2.2 放血療法Hramiak等[17]和Facchini等[18]先后發(fā)現(xiàn)放血治療可以改善血色病，糖尿病患者經(jīng)放血治療后血糖、C-肽水平顯著降低，提示胰島素敏感性得以恢復(fù)，胰島β細胞分泌胰島素的功能得以改善，可以減少胰島素的用量。在動物實驗中，大鼠如果出生后反復(fù)少量抽血，4周齡時糖尿病的發(fā)病率比對照組降低56%。經(jīng)常獻血者體內(nèi)鐵負荷較低,流行病學(xué)資料顯示，他們對糖尿病具有抵抗能力[19-20]。

2.3 鐵螯合劑的應(yīng)用20多年前已經(jīng)有學(xué)者利用鐵螯合劑(DFX)治療鐵過載性疾病，研究表明，大多數(shù)患者的血糖、甘油三酯和糖化血紅蛋白均顯著降低，甚至有些患者可以暫時停用胰島素或其他降糖藥物。Crichton等[21]研究服用DFX的小鼠發(fā)現(xiàn)脂肪細胞體積減小。鐵螯合劑的使用可以減輕缺血再灌注(IR)，降低糖化血紅蛋白，并可延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。血管壁組織的生長與鐵有密切關(guān)系，鐵螯合劑可以抑制血管平滑肌細胞增殖[15]。實驗表明：長期使用DFX可以預(yù)防糖尿病動物血管內(nèi)皮功能紊亂。使用DFX后T2DM患者冠狀動脈對寒冷刺激的反應(yīng)性得到改善，內(nèi)皮功能紊亂得到緩解。

3 機制

3.1 鐵對糖代謝的影響鐵可引發(fā)胰島素抵抗，即通過拮抗胰島素的作用而引起外周組織對葡萄糖利用的降低使血糖升高，并導(dǎo)致肝臟胰島素水平降低，導(dǎo)致外周高胰島素血癥。

3.2 胰島素對鐵代謝的影響胰島素能促進細胞內(nèi)鐵的攝取。轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合循環(huán)鐵再與TFR特異結(jié)合，然后通過內(nèi)吞作用釋放鐵以用于細胞成分的合成。其中胰島素能快速刺激脂肪細胞攝取鐵，轉(zhuǎn)鐵蛋白再重分布于細胞表面。在培養(yǎng)的脂肪細胞中，胰島素能使TFR、葡萄糖轉(zhuǎn)運體和胰島素樣生長因子2受體易位在微粒體膜上。因此，胰島素在影響葡萄糖轉(zhuǎn)運的同時亦調(diào)節(jié)鐵的攝取[22]。

3.3 氧化應(yīng)激[22]氧化應(yīng)激可促使IR，促進鐵蛋白的合成。Fe通過Fenton反應(yīng)，產(chǎn)生高毒性的氧自由基（如氫氧化物、超氧化物），導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化。鐵在自由狀態(tài)（即非結(jié)合狀態(tài)）促氧化，故鐵蛋白作為鐵的儲存形式，既可保護機體避免鐵毒性，又可作為鐵的來源，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。高鐵蛋白血癥在6.6%的T2DM患者中出現(xiàn)。短期的血糖控制伴隨著血清鐵蛋白的下降。糖基化的TF可減少Fe2+的結(jié)合力，導(dǎo)致自由鐵增加，F(xiàn)e2+可抑制鐵效應(yīng)元件-鐵效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(IRE-IRP)的結(jié)合力，使鐵蛋白合成增加。糖基化的TF更易產(chǎn)生氧自由基，進一步加重Fe的氧化反應(yīng)。含鐵蛋白的重鏈可產(chǎn)生鐵氧化酶的活性，催化Fe2+轉(zhuǎn)變?yōu)镕e3+，從而阻止鐵的毒性。在有氧狀態(tài)下，細胞內(nèi)鐵增加。當(dāng)抗氧化物減少時，還原電位和厭氧環(huán)境增加時，鐵蛋白快速釋放鐵，導(dǎo)致細胞和組織破壞。

3.4 炎癥因子近年的研究認為T2DM患者處于一種慢性炎癥狀態(tài)。糖尿病組CRP明顯高于對照組亦證實這一點，故T2DM患者血清鐵水平和炎癥狀態(tài)可能存在一個相互促進的惡性循環(huán)。機體炎癥因子誘導(dǎo)鐵蛋白的合成，細胞表面TFR1表達的增加，引起組織鐵沉積和胰島素抵抗。細菌生長需要鐵，因此鐵能夠促進細菌增殖生長，這是鐵促進感染發(fā)展的重要條件。糖尿病并發(fā)感染時，紅細胞外鐵蛋白增加，而紅細胞鐵流失，造成組織缺氧，進一步加重并發(fā)癥的發(fā)展。

3.5 低氧與鐵代謝

3.5.1 低氧對轉(zhuǎn)鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的影響組織慢性低氧可能是引起糖尿病并發(fā)癥的一個重要因素。低氧導(dǎo)致糖尿病患者血清中TF增加，TFR表達也增加，這是糖尿病存在鐵過載現(xiàn)象原因之一。是由于低氧增加了IRE-IRP的結(jié)合，從而穩(wěn)定了TFR。TFR1能夠根據(jù)環(huán)境pH的變化而改變構(gòu)象，并把構(gòu)象結(jié)果轉(zhuǎn)換為對轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合力強弱的變化[23]。

3.5.2 低氧對鐵調(diào)素的影響缺血和缺氧時會刺激紅細胞生成增加，所需要的鐵是從鐵吸收或是血紅蛋白中鐵再循環(huán)利用得到。鐵調(diào)素在缺血和缺氧時均會被抑制，低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α結(jié)合在鐵調(diào)素啟動子，負性調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄，起到抑制鐵調(diào)素的作用[23]。鐵調(diào)素減少，鐵增加，這是糖尿病存在鐵過載現(xiàn)象原因之一。

4 小結(jié)

綜上所述，體內(nèi)鐵超負荷可能是導(dǎo)致T2DM發(fā)生及發(fā)展的危險因素之一，具有早期的預(yù)報作用，改善或消除鐵超負荷可能打破這個惡性循環(huán)。但糖尿病時鐵在細胞內(nèi)外的流向及分布，以及在各個組織的分布尚不清楚，有待進一步研究。

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Relationship between iron metabolism and diabetes.

LI Chun-yun1,2,HUANG Meng1,TANG Ai-guo1,YAO Min2, CAI Feng2.1.Department of Clinical Laboratory,the Second Xiangya Hospital of Central South University,Changsha 410011,Hunan,CHINA.2.Department of Clinical Laboratory,People's Hospital of Haikou,Haikou 570208,Hainan, CHINA

Iron plays an important biological function as the body's essential trace element.Iron affect glucose metabolism through oxidative stress,and diabetes by inflammatory factors increase the iron load,then creating a vicious cycle.In this paper,the relationship between iron metabolism and diabetes research progress to be reviewed.

Iron metabolism;Oxidative stress;Diabetes

R587.1

A

1003—6350（2012）22—125—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.22.052

2012-06-25）

李春蕓（1979—），女，海南省?？谑腥?，主管技師，研究生在讀。