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        11β-HSD與骨代謝

        2012-04-09 00:18:10劉軍綜述魏波審校
        海南醫(yī)學(xué) 2012年4期
        關(guān)鍵詞:骨組織皮質(zhì)醇骨細(xì)胞

        劉軍,綜述;魏波,審校

        (1.廣東醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院,廣東東莞523000;2.廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院骨科一區(qū),廣東湛江524001)

        11β-HSD與骨代謝

        劉軍1,綜述;魏波2,審校

        (1.廣東醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院,廣東東莞523000;2.廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院骨科一區(qū),廣東湛江524001)

        骨代謝過程主要包括骨形成及骨吸收,近年來許多研究表明糖皮質(zhì)激素代謝酶11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD)與骨代謝存在一定的相關(guān)性。本文就11β-HSD在骨代謝相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究當(dāng)中的進(jìn)展作簡單綜述。

        11β-HSD;骨代謝

        骨代謝過程主要包括骨形成及骨吸收,其中起決定作用的細(xì)胞是成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞。糖皮質(zhì)激素在骨吸收和骨形成平衡中起到了十分重要的作用。有多項結(jié)果顯示,糖皮質(zhì)激素所引起的骨質(zhì)疏松與激素存在量效與時效正向依賴性[1]。11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase,11β-HSD)是糖皮質(zhì)激素的關(guān)鍵代謝酶,可以催化糖皮質(zhì)激素C11位的酮基與羥基之間的氧化還原反應(yīng),使有生物活性的皮質(zhì)醇與無活性11-脫氫皮質(zhì)酮(以下簡稱為皮質(zhì)酮)的相互轉(zhuǎn)化[2],所以被譽(yù)為是糖皮質(zhì)激素在組織水平上的前受體調(diào)節(jié)劑[3]。故以其為基礎(chǔ)研究糖皮質(zhì)激素與骨代謝的關(guān)系成為近年來該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

        1 11β-HSD的基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

        11β-HSD屬于短肽鏈乙醇氧化還原酶家族,以N-末端結(jié)合于特定細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上,另外接觸反應(yīng)區(qū)還存在一個佪文結(jié)構(gòu),類似于糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)位點(diǎn)。該酶分為兩型,即11β-HSD1與11β-HSD2,人類11β-HSD1基因定位于1號染色體上,含有6個外顯子,人類與大鼠的11β-HSD1氨基酸排列順序有77%類同。11β-HSD1多肽鏈上有兩個糖基化的位點(diǎn),糖基化抑制劑可以減弱11β-HSD1的脫氫酶功能,但不影響其還原酶功能。人類11β-HSD2基因定位于16號染色體長臂上,其基因結(jié)構(gòu)與11β-HSD1只有14%的同源性,由5個外顯子組成。11β-HSD2結(jié)構(gòu)中糖基化位點(diǎn)被脯氨酸包圍,故被糖基化的可能性較少[4]。

        2 11β-HSD對糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)

        11β-HSD1幾乎在所有糖皮質(zhì)激素目的作用部位上均有表達(dá),具有氧化及還原雙向反應(yīng)的特殊功能。在大多數(shù)情況下,還是以還原功能占主導(dǎo)地位,故11β-HSD1被譽(yù)為是“糖皮質(zhì)激素效應(yīng)的擴(kuò)大器”[5]。該酶在肝臟組織中含量最高,故又稱為肝型11 β-HSD,因而肝臟在體內(nèi)實(shí)際上是一個潛在的激活糖皮質(zhì)激素的重要器官。而11β-HSD2具有單一的氧化(脫氫)作用,可以把細(xì)胞局部功能活躍的皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)醇,從而據(jù)此降低激素的活性。因?yàn)樵撁冈谀I臟表達(dá)最活躍,故又稱為腎型11β-HSD,故腎臟實(shí)際上是體內(nèi)一個滅活糖皮質(zhì)激素的重要器官。

        在機(jī)體內(nèi)通過肝11β-HSD1與腎11β-HSD2相互發(fā)揮作用,使有活性的糖皮質(zhì)激素在外周循環(huán)中處于一個不斷合成與分解的動態(tài)變化中,并形成一個相對穩(wěn)定的比例。局部組織細(xì)胞內(nèi)部活躍的皮質(zhì)醇濃度不只是被外周循環(huán)的皮質(zhì)醇濃度所影響,也依賴于細(xì)胞內(nèi)源性機(jī)制所產(chǎn)生的皮質(zhì)醇[6]。如成骨細(xì)胞胞漿中有11β-HSD1表達(dá),通過11β-HSD1表達(dá)還原功能,從而提高骨組織局部活躍的糖皮質(zhì)激素含量及半衰期,使其后續(xù)作用得以強(qiáng)化。

        3 11β-HSD與骨代謝的調(diào)節(jié)

        近年來,人們就發(fā)現(xiàn)11β-HSD1在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上均有表達(dá),而11β-HSD2只在成骨細(xì)胞上微量表達(dá)[7-8],并揭示了一些與骨代謝病理生理過程中常伴11β-HSD水平的改變。Coopers等[9]提出11 β-HSD可能與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的推測。

        3.1 影響骨形成過程11β-HSD影響骨形成過程與成骨細(xì)胞不同分化階段密切相關(guān)。11β-HSD1在維持前成骨細(xì)胞周圍活躍糖皮質(zhì)激素濃度的穩(wěn)定方面起到了非常重要的作用。Eijken等[10]發(fā)現(xiàn)用地塞米松誘導(dǎo)人前成骨細(xì)胞株(SV-HFO)后發(fā)現(xiàn),隨著地塞米松劑量逐漸加大,SV-HFO細(xì)胞堿性磷酸酶活動及礦化活動也逐漸增多并達(dá)到平臺期,而11β-HSD活動卻逐漸下降,提示在外源性糖皮質(zhì)缺乏及前成骨細(xì)胞分化早期階段,11β-HSD1的表達(dá)與活動是最易誘導(dǎo)的;相反,在外源性糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)所致的成骨細(xì)胞分化及礦化過程中,11β-HSD1活動減少。而成熟的成骨細(xì)胞11β-HSD1的表達(dá)增加了糖皮質(zhì)激素所誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松發(fā)生的風(fēng)險,特別是糖皮質(zhì)激素在炎癥因子IL-1β、TNF-a協(xié)同下,11β-HSD1表達(dá)增加,骨質(zhì)疏松發(fā)生的風(fēng)險進(jìn)一步增加[10-12],例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)局部骨質(zhì)疏松可以用該理論部分予以證明。另外,11β-HSD1在體內(nèi)的活動與骨形成標(biāo)志物密切相關(guān)。Cooper等[9]研究發(fā)現(xiàn)20個健康男性攝入5 mg潑尼松龍(2次/d,共服7 d),觀察到實(shí)驗(yàn)對象外周血骨形成標(biāo)志物骨鈣蛋白和N-末端1型膠原前肽減少了,但是吸收標(biāo)志物無明顯改變,其標(biāo)志物下降與體內(nèi)11β-HSD1活動相關(guān),其活躍程度預(yù)示了骨形成標(biāo)志物落差差距,同時也印證了糖皮質(zhì)激素減少了骨礦物質(zhì)密度(BMP)和增加了骨折的風(fēng)險[13-14]。

        3.2 影響骨吸收過程糖皮質(zhì)激素可以刺激前體破骨細(xì)胞分化及延長破骨細(xì)胞生存期從而達(dá)到增加破骨細(xì)胞數(shù)量最終引起骨密度的降低,而置入11β-HSD2后通過下調(diào)內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的途徑,可以抑制破骨細(xì)胞這種過度的反應(yīng)。Jia等[15]發(fā)現(xiàn)當(dāng)培養(yǎng)基地塞米松濃度10-10~10-9mol/L時,野生株小鼠破骨細(xì)胞caspase-3活動減少22%~26%,而11β-HSD2+/+轉(zhuǎn)基因小鼠破骨細(xì)胞caspase-3活動并沒有明顯改變。通過caspase-3活動的減少,使野生株小鼠破骨細(xì)胞削弱了自我凋亡的能力,而11β-HSD2+/+轉(zhuǎn)基因后則可以阻斷糖皮質(zhì)激素對破骨細(xì)胞的效應(yīng)從而維持了骨代謝的穩(wěn)態(tài)。另外,11β-HSD在體內(nèi)的活動與骨吸收標(biāo)志物密切相關(guān)。Cooper等[8]通過給11β-HSD非特異性抑制劑生胃酮予志愿者服用后,測定服藥前后骨形成標(biāo)志物及骨吸收標(biāo)志物變化趨勢,結(jié)果顯示前者無明顯改變,后者則出現(xiàn)一定程度下降,表明了抑制11β-HSD在一定程度上會改變破骨細(xì)胞的活動。

        3.3 影響骨組織血管功能骨組織血管功能的變化直接影響骨組織營養(yǎng)供應(yīng)與調(diào)節(jié)因子進(jìn)入骨組織從而最終影響骨代謝。糖皮質(zhì)激素通過抑制成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分泌缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF1α)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),從而減少骨組織內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)和滋養(yǎng)血管的面積,最終減少骨組織局部血流量[16]。Small等[17]揭示局部組織11β-HSD1擴(kuò)大了內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素抑制血管形成的功能,他發(fā)現(xiàn)11β-HSD1-/-小鼠體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)均表現(xiàn)出明顯的新生血管生成能力。老年小鼠由于體內(nèi)11β-HSD1表達(dá)增加,骨組織局部糖皮質(zhì)激素半衰期延長,骨組織血管新生能力下降,但是11β-HSD2+/+轉(zhuǎn)基因老年小鼠中該情況發(fā)生率明顯下降,提示11β-HSD2對糖皮質(zhì)激素鈍化作用。

        3.4 改變骨結(jié)構(gòu)骨結(jié)構(gòu)是骨代謝到一定程度上在形態(tài)上的具體表現(xiàn),可以從另一個側(cè)面了解骨代謝情況。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),隨著人類年齡的增長,骨組織11β-HSD1表達(dá)也在增加[11],伴隨著生長因子IGF-1等的下降[3],骨組織含水量減少[18],最終減少了骨的彈性強(qiáng)度及抗壓能力,提示了內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素參與了老年性骨質(zhì)疏松的發(fā)病過程當(dāng)中。Jorgensen等[19]發(fā)現(xiàn)11β-HSD1敲除(11β-HSD1-/-)小鼠沒有展現(xiàn)出皮質(zhì)或松質(zhì)骨的改變,只是有一部分骨髓腔內(nèi)脂肪組織的缺失,提示了11β-HSD1對激素的增敏反應(yīng)只影響了骨髓脂肪細(xì)胞的形成,而不影響骨的形成。Col1a促進(jìn)子可以重建11β-HSD2過度表達(dá)(即11β-HSD2+/+)小鼠[20]。Sher等[21]發(fā)現(xiàn)這種小鼠可以明顯改變雌鼠骨微結(jié)構(gòu),其中7周齡及14周齡雌鼠骨小梁數(shù)量在減少而骨小梁體積在增加。同時這種小鼠可以降低由大劑量糖皮質(zhì)激素所導(dǎo)致的骨密度流失,經(jīng)激素處理的11β-HSD2+/+轉(zhuǎn)基因小鼠成骨細(xì)胞,骨質(zhì)面積、骨形成率明顯比經(jīng)激素處理的普通實(shí)驗(yàn)大鼠高,說明了11β-HSD2表達(dá)過多會對早期前分化細(xì)胞成熟及排列有一定干擾,但對成熟骨細(xì)胞在過量糖皮質(zhì)激素所導(dǎo)致的有害效應(yīng)產(chǎn)生了有效的防御作用。O'Brien等[22]通過類似研究也得到以上的結(jié)論。Hwang等[23]通過招募絕經(jīng)期后符合條件的志愿者婦女(共1 329名),并提取其血液標(biāo)本做11β-HSD1的SNPs分析,同時測定志愿者脊柱和股骨頸骨密度,發(fā)現(xiàn)了HSD11B1+16374C>T和+27447G>C多態(tài)性變異會顯著提高志愿者股骨頸骨密度,從而推斷了11β-HSD1基因?qū)用娑鄳B(tài)性變異會相應(yīng)影響了糖皮質(zhì)激素代謝從而影響到絕經(jīng)期后婦女骨質(zhì)疏松的發(fā)生率。

        4 展望

        以上研究結(jié)果均表明由老年及激素因素所引起的骨代謝異常與體內(nèi)尤其是骨組織內(nèi)11β-HSD的活動緊密相關(guān),但是具體機(jī)制仍在進(jìn)一步研究中。由骨吸收和骨形成耦聯(lián)的骨重建過程涉及到成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞兩者各自不同的分化階段、細(xì)胞數(shù)量及功能狀態(tài),這幾個方面均與糖皮質(zhì)激素的調(diào)控緊密相關(guān)。而骨組織局部糖皮質(zhì)激素水平處于11β-HSD動態(tài)介導(dǎo)中,一旦機(jī)體處于某種特殊的狀態(tài)時,可能會由于局部11β-HSD活動的改變,引起糖皮質(zhì)激素局部的波動,最終破壞骨代謝的穩(wěn)態(tài)。當(dāng)然由于目前對11β-HSD與骨代謝異常例如骨質(zhì)疏松癥之間關(guān)系的研究未能獲得突破性進(jìn)展,也影響兩者關(guān)系的深入探討。如果能實(shí)現(xiàn)對11β-HSD的精確調(diào)控,將對老年性及激素性骨質(zhì)疏松的治療有重要的指導(dǎo)意義。

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        R68

        A

        1003—6350(2012)04—121—03

        10.3969/j.issn.1003-6350.2012.04.054

        2011-10-01)

        廣東醫(yī)學(xué)院青年基金項目(編號:XQ1025)

        劉軍(1982—),男,廣東省電白縣人,住院醫(yī)師,碩士在讀。

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