劉 曼（綜述），王藹明，商 微（審校）

（中國人民解放軍海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心，北京 100048）

·綜 述·

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因?qū)W與治療

劉 曼（綜述），王藹明，商 微*（審校）

（中國人民解放軍海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心，北京 100048）

流產(chǎn)，習(xí)慣性；病因；治療；綜述文獻(xiàn)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）病因十分復(fù)雜，發(fā)生2次或2次以上的流產(chǎn)患者約占生育期婦女的5%［2］。病因主要包括遺傳因素、感染因素、免疫紊亂、內(nèi)分泌紊亂、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、環(huán)境等因素；除此以外，仍有許多RSA的發(fā)病原因不明，稱之為不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展，對RSA病因的深入研究將為臨床有效治療該疾病提供理論依據(jù)?，F(xiàn)將RSA的病因?qū)W和治療新進(jìn)展綜述如下。

1 病 因

1.1 遺傳因素：染色體異常是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和生育畸形患兒的重要原因之一。在流產(chǎn)胚胎中，染色體異常者占的50%，占全部死產(chǎn)嬰的8‰［3］。有不良孕產(chǎn)史患者染色體異常率為2%～10%［4］，比一般人群中染色體異常頻率高很多倍（正常為0.5%～1%）。染色體平衡易位是染色體異常導(dǎo)致女性發(fā)生RSA中的最常見病因之一。平衡易位普通人群發(fā)生率為1.9%［4］，出現(xiàn)平衡易位的2條非同源染色體基因種類及總數(shù)不變，因此對其本身基本無影響。但在減數(shù)分裂形成的配子與異性配子形成受精卵時(shí)，發(fā)生平衡易位的染色體與其同源染色體無法配對或者部分配對而形成染色體畸形導(dǎo)致流產(chǎn)、畸胎或死胎。除平衡易位以外，其他異常還有染色體倒位、染色體嵌合以及環(huán)狀染色體等。目前對RSA患者的染色體畸變率尚無統(tǒng)一定論，可能由于設(shè)置不同的染色體指征的關(guān)系。

1.2 感染因素：宮頸衣原體和支原體感染是引起自然流產(chǎn)的重要原因之一，羅瓊等［5］報(bào)道，當(dāng)孕婦血清解脲支原體（ureaplasma urealyticum，UU）濃度≥104eeu/L時(shí)，易發(fā)生自然流產(chǎn)，其中解脲支原體毒力最強(qiáng)，因此對于UU陽性孕婦，若UU濃度≥104eeu/L或者Ⅰ型和Ⅳ型UU感染時(shí)，應(yīng)積極治療，預(yù)防自然流產(chǎn)的發(fā)生。盡管衣原體和支原體感染能夠引起自然流產(chǎn)，但是其是否與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)一直存有爭議。近年來相關(guān)學(xué)者［6］研究表明，RSA患者子宮內(nèi)膜UU定植增多，表明子宮內(nèi)膜UU感染可能是導(dǎo)致RSA的原因之一。RSA婦女UU和沙眼衣原體（chlamydia trachomatis，CT）的感染率比單次自然流產(chǎn)的健康女性要高，提示UU和CT感染與RSA關(guān)系密切［7］。此外，UU和CT感染與一些不良妊娠（早產(chǎn)、絨毛膜羊膜炎、胎膜早破等）也有密切的聯(lián)系［8］。因此，支原體和衣原體感染很可能是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的重要原因之一。對于有自然流產(chǎn)史或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的患者，應(yīng)常規(guī)做UU和CT的檢查，若發(fā)現(xiàn)應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度積極治療。

除支原體和衣原體之外，其他一些致病體如弓形蟲、風(fēng)疹病毒、麻疹病毒、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒等也能夠引起自然流產(chǎn)，但目前尚無研究發(fā)現(xiàn)他們與RSA有直接關(guān)系。

1.3 免疫因素：造成RSA的免疫因素可以分為自身免疫和同種免疫2種類型。自身免疫型中已證實(shí)的與RSA關(guān)系密切的抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid syndrome，APS），在RSA患者中抗磷脂抗體檢出率為10%～16%［9］?？沽字贵w可與血管內(nèi)皮細(xì)胞或血小板膜表面的磷脂發(fā)生發(fā)應(yīng)，使血小板凝聚而形成血栓，導(dǎo)致胚胎供血不足而發(fā)生流產(chǎn)。同種免疫型經(jīng)研究證實(shí)，是因患者夫妻雙方白細(xì)胞抗原相容性較強(qiáng)，影響婦女妊娠階段對胚胎父系同種抗原的識別和反應(yīng)，無法產(chǎn)生足夠的保護(hù)性和封閉抗體，從而導(dǎo)致胎兒遭受免疫打擊而流產(chǎn)［10］。目前已知的妊娠期間免疫耐受主要原理包括人類白細(xì)胞抗原G的表達(dá)上調(diào)、Th1升高Th2下降、CD+56和CD+16自然殺傷細(xì)胞亞群占優(yōu)勢、共刺激途徑（CD28/CD86）占優(yōu)勢、保護(hù)性抗體及封閉抗體表達(dá)水平上升等，上述一旦任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，胎兒將遭受免疫打擊而流產(chǎn)。

1.4 內(nèi)分泌紊亂：正常的內(nèi)分泌水平是維持妊娠的重要條件之一。黃體功能不全（luteal phase defect，LPD）、甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退、多囊卵巢（polycystic ovary syndrome，PCOS）、泌乳素（prolactin，PRL）增高會影響到丘腦-垂體-卵巢軸從而進(jìn)一步影響到孕激素的分泌，最終導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生，這一比例約占全部RSA患者的25%～39%［11］。其中RSA患者中發(fā)生LPD的患者可達(dá)25%～69%［12］，存在PCOS的占到35%～57%。此外PRL的升高可使黃體期縮短，甲亢、亞甲狀腺功能亢進(jìn)以及甲狀腺功能減退均可導(dǎo)致流產(chǎn)。亞甲亢發(fā)生RSA的概率要高于甲亢發(fā)生RSA的概率［13］。1.5 子宮解剖結(jié)構(gòu)異常：子宮畸形可使胎兒生長受限，并且對妊娠時(shí)血管的形成造成影響。RSA患者中8%～15%存在子宮畸形。其中有隔子宮和雙角子宮2種子宮畸形與流產(chǎn)關(guān)系最為密切，特別是

有隔子宮，與60%RSA有關(guān)［14］。有隔子宮之所以能導(dǎo)致RSA，主要由于其宮腔狹小、宮腔內(nèi)環(huán)境不良影響受精卵著床、以及供血不足等原因。子宮頸功能不足也可導(dǎo)致RSA。除此以外，能夠?qū)е翿SA的子宮畸形性疾病還包括苗勒管畸形、子宮肌瘤、乙烯雌酚（diethylstibestrol，DES）綜合征（乙烯雌酚致子宮畸形）等。

1.6 環(huán)境因素：目前已知的可能導(dǎo)致流產(chǎn)的環(huán)境因素多種多樣，如吸煙、微波、咖啡、重金屬、X線片、超聲波、飲酒、有害氣體、麻醉藥物等。臥床不會影響RSA的發(fā)生率，適度的體育鍛煉也不會增加自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

2 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療

2.1 染色體異常：目前尚無治療方法，對此類患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生育指導(dǎo)，避免反復(fù)流產(chǎn)對其造成的身心傷害。隨著體外受精和胚胎植入技術(shù)的發(fā)展，可采用供體精子和（或）卵子的方式解決其生育問題。

2.2 感染因素：支原體、衣原體及弓形蟲感染導(dǎo)致的RSA患者，可給予紅霉素、青霉素或強(qiáng)力霉素進(jìn)行治療，患者處于妊娠期間時(shí)可選用較安全的青霉素或紅霉素，不可選用四環(huán)素類的能夠?qū)ε咛ギa(chǎn)生不良影響的強(qiáng)力霉素。對于風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒以及巨細(xì)胞病毒等，由于此類病毒感染人體后大部分處于潛伏感染和亞臨床感染狀態(tài)，當(dāng)個(gè)體免疫力下降時(shí)進(jìn)入臨床感染階段，對這些病毒可采用抗病毒藥物進(jìn)行治療。

2.3 免疫治療：對于主動免疫型RSA患者，若確診為APS者可采取妊娠階段注射肝素和口服小劑量阿司匹林（25mg/d）的方法對抗血栓形成的辦法預(yù)防流產(chǎn)發(fā)生，其成功率可達(dá)75%以上，而未經(jīng)治療的患者組其成功率＜50%［15］。對于同種免疫型RSA患者，目前較常用的方法是提取患者配偶或第三個(gè)體淋巴細(xì)胞進(jìn)行皮下注射（每次注射淋巴細(xì)胞的數(shù)量為100×106，孕前免疫4次，孕后免疫4次，每次間隔3周），誘導(dǎo)產(chǎn)生封閉抗體從而抑制母親和胎兒之間的免疫排斥，研究證實(shí)該方法對于該型RSA患者治療效果明顯［16］。

2.4 內(nèi)分泌治療：首先通過內(nèi)分泌檢查確診為黃體功能不全，導(dǎo)致流產(chǎn)的原因是孕激素的水平無法維持正常的胚胎發(fā)育、蛻膜以及胎盤形成，此類RSA患者可采用激素替代療法，即補(bǔ)充黃體酮。應(yīng)用孕酮（陰道栓劑，25mg，2次/d，排卵后第3天開始至妊娠8～10周，或口服粉化孕酮、肌內(nèi)注射黃體酮等）。經(jīng)上述治療后60%～70%患者成功妊娠并分娩；對于高泌乳素RSA患者給予溴隱亭口服（2.5mg，1次/d），效果顯著；高雄激素血癥的RSA患者應(yīng)用螺內(nèi)酯治療；甲狀腺功能底下的RSA患者給予甲狀腺素治療；對于甲亢的RSA患者主要控制其甲亢狀態(tài)，目前尚無較好的治療方法。上述RSA患者，無論屬于哪種或哪幾種激素分泌紊亂，必須等到治療達(dá)到內(nèi)分泌正常后方可再次受孕。

2.5 解剖異常：子宮解剖結(jié)構(gòu)異常確診后一般通過宮腔鏡手術(shù)切除子宮隔進(jìn)行治療，通過近年來的臨床實(shí)踐證實(shí)該術(shù)效果令人滿意，80%患者進(jìn)過手術(shù)矯正后得到正常妊娠和分娩［17］。手術(shù)的適應(yīng)證如下。①原因不明的不孕癥者；②有≥2次自然流產(chǎn)史者；③準(zhǔn)備行輔助生殖者［18］。對于宮頸機(jī)能不全引起RSA的患者可在妊娠12～18周行宮頸內(nèi)口環(huán)扎術(shù)進(jìn)行治療［19］。因子宮肌瘤導(dǎo)致RSA的患者，若肌瘤為單發(fā)或數(shù)量不多者可行肌瘤剜出術(shù)，切除大的肌壁間肌瘤（＞5cm）后流產(chǎn)率會降低［20］。

2.6 不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療：常規(guī)檢測以及排除已知常見病因后，對于仍不能確定病因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者應(yīng)該檢測蛋白S、蛋白C、凝血因子G20210A的突變、凝血因子Ⅴ基因Leiden突變、抗凝血酶原Ⅲ及凝血因子Ⅻ活性的缺陷［21］。但遺傳性血栓形成傾向疾病是否會導(dǎo)致RSA的發(fā)生目前尚未明確，因此不常規(guī)檢測。目前主要采用主動免疫療法治療原因不明的RSA；治療方法類似于主動免疫型RSA患者的治療。療程結(jié)束后鼓勵患者在3個(gè)月內(nèi)妊娠，如果妊娠成功，應(yīng)立刻再進(jìn)行1個(gè)療程治療；如3個(gè)月后仍未妊娠，應(yīng)在排除不孕癥的情況下重新進(jìn)行1個(gè)療程的主動免疫治療。

總之，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是一種病因復(fù)雜，多因素參與的疾病。遺傳、感染、免疫、內(nèi)分泌、子宮解剖結(jié)構(gòu)的異常都能導(dǎo)致RSA的發(fā)生。因此，對于RSA患者，臨床工作者需要系統(tǒng)全面地對患者進(jìn)行檢查，盡可能得明確病因，對癥治療。此外，對于RSA的治療水平雖已有顯著提高，但更好的治療方法仍需進(jìn)一步研究和探討，以尋求RSA特異的治療方法，造福廣大患者。

［1］ 豐有吉，沈鏗.流產(chǎn).婦產(chǎn)科學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：66.

［2］ WRAMSBY ML，STEN LS，BREMME K.Primary habitual abortions are associated with high frequency of factorⅤleiden mutation［J］.Fertil Steril，2008，74（5）：987-991.

［3］ 張建平.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷與治療［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2008，15（7）：481-492.

［4］ 張展，馬玉霞，趙悅淑.182例有自然流產(chǎn)史夫婦的細(xì)胞遺傳學(xué)研究［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2011，6（12）：542-545.

［5］ 羅瓊，李杰虹，繆寶琴.孕婦感染解脲支原體的數(shù)量及血清型與自然流產(chǎn)的關(guān)系［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2008，27（10）：1566.

［6］ BONDERS GG，VANBLULCK B，CANDRON J，et al. Relationship of bacterial diagnosis and mycoplasmas to the risk of spontaneous abortion［J］.Am Obstet Gynecol，2008，183（2）：431.

［7］ RANDELOVICG，KOCIC B，MILIJKOVIC-SELIMOVIC B，et al.High density cervical ureap lasma urealyticum colonization in p regnantwomen as a risk factor for p remature rup ture of membranes［J］.Vojnosanit Preg，2009，3（8）：737.

［8］ MATOVINA M，HUSNJAK K，MILUTIU N，et al.Possible role of bacterialand viral infections in miscarriages［J］.Fertil Steril，2008，81（3）：662-669.

［9］ 毛立群，李瑞民，閆燕華.自身抗體與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系［J］.河北醫(yī)學(xué)，2010，7（12）：173-174.

［10］ 崔艷平，顏峰.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血清抗心磷脂抗體的測定及意義［J］.中國醫(yī)療前沿，2010，3（6）：73.

［11］ PANDEY MK，THAKUR S，AGRAWAL S.Lymphocyte immunotherapy and its probable echanism in t hemaintenance of pregnancy in woman with recurrent spontancous abortion［J］. Arch Gynecol Obstet，2004，26（9）：161-172.

［12］ DABIRASHRAFIH，BAHADORIM，MOHAMMAD K，et al. Septate uterus：new idea on the histologic features of the septum in this abnormal uterus［J］.Fertil Steri，2010，73（1）：2-6.

［13］ GRTNER R.Thyroid disorders during pregnancy［J］.Dtsch Med Wochenschr，2009，134（3）：83-86.

［14］ DIEJOMAOH M，JIROUS J，AZEMIM，et al.The relationship of recurrent spontaneousmiscarriage with reproductive failure［J］. Med Princ Pract，2003，12（2）：107-111.

［15］ 彭桂元，伍招娣，黃向紅，等.主動免疫治療不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)療效的循證醫(yī)學(xué)評價(jià)［J］.中國醫(yī)學(xué)工程，2006，14（5）：489-493.

［16］ GHARES FARD B，ZOLGHADRI J，F(xiàn)OROUGHINIA L，et al. Effectiveness of leukocyte immunotherapy in primary recurrent spontaneous abortion（RSA）［J］.Iran J Immunol，2007，4（3）：173-178.

［17］ 楊菁，徐望明，夏良斌.宮腔鏡下Nd：YAG激光治療子宮中隔的臨床療效分析［J］.中國微創(chuàng)外科雜志，2005，7（10）：800-802.

［18］ HOLLETT-CAINES J，VILOS GA，ABU-RAFEA B，et al. Fertility and pregnancy outcomes following hysteroscopic septum division［J］.JObstet Gynaecol Can，2006，28（2）：156-159.

［19］ SUGI，MAKINA T，MUGUGAMA T，et al.A Possiblemechanisin of immunotherapy for patient with current spontncous abortion［J］.Am JRegrod Immunol，1991，25（1）：650-655.

［20］ BAJEKAL N，LI TC.Fibroids，infertility and pregnancy wastage［J］.Hum Reprod Update.2000，6（6）：65.

［21］ 楊素娟，尹桂然，劉慈，等.原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的免疫治療［J］.河北醫(yī)藥，2010，32（24）：3486-3487.

（本文編輯：趙麗潔）

R714.21

A

1007-3205（2012）06-0742-03

2011-11-15；

2012-03-07

北京市科委首都市民健康培育項(xiàng)目（Z111107067311054）

劉曼（1985-），女，蒙古族，內(nèi)蒙古通遼人，中國人民解放軍海軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事生殖內(nèi)分泌疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：shang.wei@163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.06.052