呂 濤（綜述），姚希賢（審校）

（1.浙江省杭州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江杭州 310006；2.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院消化內(nèi)科，河北省消化病研究所，河北石家莊 050000）

·綜 述·

TGF-β1/Sm ad信號傳導通路與肝纖維化

呂 濤1（綜述），姚希賢2（審校）

（1.浙江省杭州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江杭州 310006；2.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院消化內(nèi)科，河北省消化病研究所，河北石家莊 050000）

肝纖維化；TGF/Smad，信號轉(zhuǎn)導；綜述文獻

肝病為我國高發(fā)病，肝纖維化是各種損傷引發(fā)慢性肝病、肝硬化、肝癌的共同病理基礎和必經(jīng)階段［1］，其病理學特征為肝臟細胞外基質(zhì)（extra cellular matrix，ECM）的過度沉積。肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSCs）的活化、增殖是其發(fā)生的主要細胞學基礎［2］，HSCs活化后可分泌大量ECM沉積于肝臟。各種刺激因子作用于HSCs后，通過受體介導的信號傳遞系統(tǒng)啟動核內(nèi)DNA的復制、轉(zhuǎn)錄及表達，實現(xiàn)HSCs的活化、增殖。轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）是目前公認最重要的致纖維化細胞因子［3］?；罨蟮腍SCs又可自分泌TGF-β1，形成級聯(lián)環(huán)狀放大式反應［4］。以下就HSCs活化中TGF-β1及其下游Smads信號傳導通路做一總結(jié)。

1 轉(zhuǎn)化生長因子-β家族（transform ing grow th factor-βs，TGF-βs）

1.1 TGF-β：TGF-β超家族是一類具有自分泌、旁分泌作用的細胞因子，由一類結(jié)構(gòu)、功能相關的多肽生長因子亞家族組成，包括至少25種相關蛋白，如TGF-βs、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）、活化素（activin）、抑制素（inhibin）、二肽轉(zhuǎn)運系統(tǒng)蛋白（dipeptide transport system，Dpp）等，發(fā)揮調(diào)節(jié)細胞生長分化、基質(zhì)形成，機體免疫，損傷修復，腫瘤發(fā)生等廣泛生物學作用［5］。目前認為TGF-β1是致肝纖維化最重要的細胞因子［3］，在促進HSCs膠原分泌中發(fā)揮主要作用。

就肝臟而言，TGF-βs可由多種實質(zhì)及間質(zhì)細胞分泌產(chǎn)生，如肝細胞、內(nèi)皮細胞、Kupffer細胞、HSCs等。在正常生理狀態(tài)下，細胞最初分泌產(chǎn)生的TGF-βs為無活性的前體蛋白分子，隨后進入高爾基復合體內(nèi)進行加工酶解，被分割為3部分，成熟的TGF-βs、潛在相關肽（latency associated peptide）、TGF-β結(jié)合蛋白。其中，成熟TGF-βs與相關肽以非共價鍵結(jié)合共同分泌，阻斷了成熟TGF-βs與其相關受體的結(jié)合。在多種刺激因子的作用下，成熟TGF-βs與其相關肽分離，形成25 000的成熟分子。這種活性型的TGF-βs可與其受體特異性結(jié)合，發(fā)揮生物學效應。

1.2 TGF-β受體（TGF-beta Receptors，TβR）：TGF-β1必須與靶細胞表面高親和力的TβR結(jié)合后才能發(fā)揮生物學效應。細胞表面存在3種類型的TβR（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型），其結(jié)構(gòu)相似，分為膜外區(qū)（細胞因子結(jié)合區(qū)）、跨膜區(qū)（疏水氨基酸富有區(qū)）、膜內(nèi)區(qū)（信號轉(zhuǎn)導區(qū)）。TβR特點如下。①膜外區(qū)富含半胱氨酸。②Ⅰ、Ⅱ型受體跨膜區(qū)含絲氨酸（Ser）/蘇氨酸（Thr）蛋白激酶結(jié)構(gòu)域，具有信號轉(zhuǎn)導所必需的Ser/Thr蛋白激酶活性。③Ⅰ型受體的胞漿近膜區(qū)存在一特異的、高度保守的富含絲氨酸（Ser）和甘氨酸（Gly）的結(jié)構(gòu)域，含有獨特的SGSGSG序列，稱為GS區(qū)，是受體激酶活性的作用區(qū)域。TβR的激活模式為TβRⅡ處于自動磷酸化狀態(tài)，當Ⅱ型受體與TGF-βs結(jié)合后（在TβRⅢ的輔助作用下），其蛋白激酶活性催化Ⅰ型受體GS區(qū)Ser和Thr殘基迅速磷酸化，并與Ⅱ型受體形成信號復合體（TGF-β-TβRⅡ-TβRⅠ），進一步磷酸化下游信號分子（Smad蛋白家族成員），將TGF-βs的生物學信號由細胞漿轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)。

1.3 TGF-β生物學功能：在人體的結(jié)締組織、肝、腎、肺、腦、皮膚、肌肉等組織內(nèi)都有TGF-βs的表達。TGF-βs具有調(diào)節(jié)免疫、胚胎發(fā)育、細胞分化、ECM形成等多種作用。TGF-βs在炎癥早期具有免疫刺激功能，可募集炎癥細胞；在炎癥中后期具有免疫抑制效應，可抑制TH1細胞亞群的激活與分化，抑制白細胞介素-12（interleukin-12，IL-12）和干擾素-γ（interferon-r，IFN-r）等炎性細胞因子的分泌。TGF-βs可直接刺激血管內(nèi)皮細胞和血管生成。同時，TGF-βs是ECM合成與降解失平衡、導致組織纖維化的最重要調(diào)節(jié)因子，多種器官的纖維化、硬化都與之關系密切。TGF-βs順序與其Ⅱ、Ⅰ型受體（TβRⅡ、TβRⅠ）結(jié)合后，使相應受體特定部位的Ser依次被Ser/Thr蛋白激酶磷酸化而活化，形成活性異源復合體（TβRⅡ-TGF-β-TβRⅠ），進一步磷酸活化下游信號傳導分子Smads，將生物學信號傳導入細胞核。

2 Smad蛋白家族

2.1 Smad的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)：1995年，Sekelsky等［6］在研究果蠅體內(nèi)一種TGF-β超家族細胞因子Dpp的信號傳導時，發(fā)現(xiàn)一種新的Dpp下游信號轉(zhuǎn)導分子Mad（Mothers against dpp）。隨后有學者［7］又在尼采蠅及脊椎動物中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)類似的系列信號轉(zhuǎn)導分子。因此Derynck等［8］建議將參與TGF-β信號細胞內(nèi)傳導的、不同動物和人的相關蛋白統(tǒng)一命名為Smad信號蛋白家族，即TGF-β下游信號傳導分子的統(tǒng)稱，是將TGF-β信號從胞質(zhì)傳導到細胞核的中介分子。

Smad蛋白一級結(jié)構(gòu)分為3個功能區(qū)，分別為氨基端（N端）的MH1（Mad homology 1）區(qū)、中間的連接區(qū)（L區(qū)）、羧基端（C端）的MH2（Mad homology 2）區(qū)。3個功能區(qū)各有其特定的生物學功能。MH1區(qū)具有DNA結(jié)合活性，是Smad進入細胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合的主要部位。L區(qū)激活轉(zhuǎn)錄活性，增強C端MH2區(qū)TβRⅠ依賴性磷酸化，導致Smad與其他信號傳導通路的交互作用（cross talk）。MH2區(qū)是Smad蛋白與TβRⅠ、TβRⅡ受體結(jié)合區(qū)域，同時可與細胞核內(nèi)DNA轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合。MH2區(qū)域羧基端多含有特殊序列：ser-ser-x-ser（S-S-X-S），是TβRⅠ的Ser/Thr蛋白激酶活性磷酸化的主要作用區(qū)。Smad 4分子不含有此特殊基序，但其MH2區(qū)含有獨特插入?yún)^(qū)，可能與其在信號轉(zhuǎn)導中的特殊功能有關。

2.2 Smad的分類與功能：Smad蛋白家族成員目前發(fā)現(xiàn)8種，可以分為3類，①受體Smad（R-Smad），包括Smad 1、2、3、5、8。其中，Smad 2、3是TGF-β1的下游受體Smads，R-Smad與TGF-β的活化Ⅰ型受體結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄復合體，與靶基因的特定部位相結(jié)合，啟動目的基因的復制和轉(zhuǎn)錄。②協(xié)同Smad（Co-Smad），包括Smad 4。它是R-Smad傳導信號的伴侶，R-Smad必須先與Smad 4結(jié)合成異源復合物，才能進到細胞核中，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活動。Smad 4不具有R-Smad的特殊結(jié)構(gòu)序列，并不被磷酸化而直接參與TGF-β信號傳導，只對R-Smad的信號轉(zhuǎn)導起協(xié)同作用。但若沒有Smad 4的存在，RSmad 2、3則不能進入細胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合，故也有學者［9］認為Smad 4在TGF-β的信號傳導中起到核心性關鍵作用。③抑制性Smad（I-Smad），包括Smad 6、7?？梢种芌-Smad的信號傳導作用。Smad 7可以與TβRⅠ牢固結(jié)合，且其結(jié)合的穩(wěn)定性強于TβRⅠ與Smad 2、3的結(jié)合力，可持續(xù)占據(jù)活化的TβRⅠ結(jié)合位點，競爭性拮抗R-Smad 2、3與TβRⅠ的結(jié)合，阻斷依賴TGF-β1的Smad 2/Smad 4復合物的形成，對TGF-β1信號傳導通路起到負調(diào)節(jié)作用?？梢姡琓GF-β1家族的正負反饋皆由Smad蛋白家族成員調(diào)控。抑制HSCs中R-Smad 2、3的表達，增加I-Smad 7的表達，對于阻斷肝纖維化的形成可能具有重要意義。

研究［10］表明，TGF-β1信號刺激在誘導RSmad 2、3 mRNA表達的同時，抑制性I-Smad 7的mRNA表達也被誘導。提示在生理狀態(tài)下，TGF-β1的受體后信號傳導可能存在一個自身負反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，以維持Smad蛋白家族各成員間作用平衡及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。但隨著R-Smad 2、3表達的逐漸增加，I-Smad 7發(fā)揮的負調(diào)節(jié)作用呈現(xiàn)一過性，在一定階段（HSCs活化初期）后的慢性肝損傷階段，I-Smad 7并不能抑制R-Smad 2、3介導的TGF-β1信號轉(zhuǎn)導作用以及HSCs膠原形成。I-Smad 7對于R-Smad的拮抗作用在HSCs活化早期最為顯著，但在HSCs活化后的中晚期，此拮抗作用明顯減弱甚至消失，這也是肝纖維化病理進程逆轉(zhuǎn)較為困難的重要原因之一。

3 TGF-β1及Smad信號傳導在肝纖維化形成中的作用

TGF-β1是目前公認最強的致肝纖維化形成因子，也是最強的促膠原形成因子。多種細胞均可合成分泌TGF-β1，如肝實質(zhì)細胞、HSCs、Kupffer細胞、膽管上皮細胞等，尤其是HSCs。TGF-β1又可通過自分泌和旁分泌方式反作用于HSCs表面的TGF-β1受體，通過TGF-β1/Smad通路刺激Ⅰ、Ⅲ型膠原大量合成、分泌。同時TGF-β1還可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的合成，促進基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor ofmatrixmetalloproteinase，TIMP）的分泌，從而使MMP/TIMP失衡，致使大量膠原不能完全降解而沉積。

在肝纖維化啟動階段，各種細胞因子，如TGF-β1、血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）主要由Kupffer細胞分泌，這些細胞因子作用于HSCs，使HSCs的基因表型發(fā)生改變，HSCs表面各種細胞因子受體表達增加，敏感性增強，使靜止狀態(tài)的HSCs進入“致敏狀態(tài)”，為肝纖維化的進一步形成提供條件［11］。在肝纖維化的持續(xù)階段，除Kupffer細胞、內(nèi)皮細胞等之外，活化的HSCs自身也分泌TGF-β1、PDGF、EGF、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）等細胞因子，TGF-β1反過來又進一步激活HSCs，形成自身正反饋放大反應。由此，在自分泌和旁分泌的共同作用下，HSCs大量增殖、活化，ECM大量產(chǎn)生，形成放大環(huán)，繼而作用于纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor，PAI）和前膠原α2（Ⅰ）的基因表達，使作用類似于TIMP的PAI被抑制，α2（Ⅰ）前膠原的產(chǎn)生大大增加。

目前，對于TGF-β1及Smad信號轉(zhuǎn)導通路在肝纖維化形成、HSCs活化及膠原分泌方面的作用已基本闡明。在各種損傷因子作用下，肝臟內(nèi)TGF-β1表達大量增加，同時其各型受體也被激活處于“致敏狀態(tài)”，TβRⅡ具有自我磷酸化的特性，可自動磷酸化而使自身激活。大量TGF-β1與HSCs表面的活性TβRⅡ結(jié)合，進而吸引TβRⅠ，形成信號復合物（TβRⅡ-TGF-β1-TβRⅠ）?；罨腡βRⅠ被R-Smad（Smad-2/3）結(jié)合，R-Smad MH2區(qū)SSXS結(jié)構(gòu)域的特定ser被TβRⅠ的Ser/Thr蛋白激酶磷酸化而活化，而后R-Smad與胞膜上的TβRⅠ解離，進入HSCs細胞漿內(nèi)與輔助型Co-Smad-4結(jié)合，二者共同轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)，成為核內(nèi)活性Smad蛋白低聚體復合物。此活性復合物與核內(nèi)DNA轉(zhuǎn)錄因子（包括轉(zhuǎn)錄激活因子和阻遏因子）結(jié)合，活性Smad復合體-DNA轉(zhuǎn)錄因子最終與靶基因（如前膠原α2（Ⅰ）基因）上的特異增強子結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄復合體，激活目的基因的復制、轉(zhuǎn)錄，最終導致大量膠原產(chǎn)生，形成肝纖維化。

多種抗肝纖維化物質(zhì)，作用機制與抑制TGF-β1/Smad信號轉(zhuǎn)導通路有關。如，訶子酸通過抑制Smad 2、3、4的表達及PAI-1的活化，降低Smad2/3磷酸化和NADPH氧化酶的水平，抑制TGF-β1誘導的Smad活化，抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原合成，促進纖維化的消退［12］。紫杉醇可通過抑制Smad 2/3的磷酸化水平，提高Smad 7的表達，阻斷TGF-β1/Smad信號轉(zhuǎn)導通路，從而減輕肝臟損傷［13］。樺木醇可通過抑制Smad 3的磷酸化，阻斷TGF-β1/Smad信號轉(zhuǎn)導，從而抑制乙醇誘導的HSCs活化［14］。低分子肝素通過降低TGF-β1及Smad 2/3的表達，發(fā)揮抗肝纖維化作用［15］。研究［16］發(fā)現(xiàn)，干擾素不僅具有抗病毒作用，同時，可通過抑制Smad 2/3、增加Smad 7的表達，減少HSCs的增殖、活化。在Smad 4敲除大鼠中，四氯化碳、乙醇誘導的肝纖維化明顯減弱，肝癌發(fā)生率亦下降［17］。

Smad 2/3與Smad 7在肝纖維化形成中的作用已日益受到關注。在對Smad 3基因敲除小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，給予CCl4刺激后引起的急性肝損害中，HSCs的Ⅰ型膠原mRNA只有野生型的42%。對Smad 3基因敲除小鼠的HSCs活化培養(yǎng)顯示，Ⅰ型膠原mRNA只有野生小鼠的73%。進一步研究發(fā)現(xiàn)，Smad 3缺陷的HSCs無TGF-β1誘導的Smads復合物生成，及細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)位產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄效應。HSCs必須有Smad 3的參與，才能出現(xiàn)Ⅰ型膠原的最適表達，沒有Smads復合物的生成，TGF-β1則無法誘導HSCs轉(zhuǎn)化、合成膠原和其他ECM成分。動物實驗［18］顯示，在CCl4誘導的肝纖維化各時期中，Smad 3 mRNA的表達無明顯差異。但Smad 7 mRNA的表達呈現(xiàn)明顯的先高后低現(xiàn)象，在肝纖維化初期（即HSCs活化早期）顯著增加，而在后期（即HSCs活化中晚期）卻不斷下降，且逐漸失去對RSmad的抑制作用。如何適當提高HSCs活化后期的Smad 7表達，對于肝纖維化的逆轉(zhuǎn)可能具有重要意義。目前，有研究［19］發(fā)現(xiàn)，一種膜收縮蛋白ELF（embryonic liver fodrin，ELF），在TGF-β1/Smad信號轉(zhuǎn)導通路中作為Smad3/4的銜接者，調(diào)節(jié)Smad3/4的定位，可能在該信號轉(zhuǎn)導通路中發(fā)揮重要作用。

目前關于TGF-β1/Smad信號轉(zhuǎn)導通路，與氧化應激及過氧化產(chǎn)物的關系，及其在肝纖維化HSCs活化增殖中的作用，日益受到關注。韓國學者研究發(fā)現(xiàn)，一種從海草中提取的巖藻糖，可通過降低TGF-β1、Smad 3及TIMP-1的表達，增加MMP-9的表達而抑制氧化應激，發(fā)揮抗氧化及抗炎作用，繼而減輕ECM在肝臟的沉積，改善肝纖維化［20］。另有學者發(fā)現(xiàn)，葡萄籽提取物，可提高大鼠機體的抗氧化能力，抑制炎性細胞因子，降低Smad 2/3磷酸化和NADPH氧化酶的水平，抑制TGF-β1誘導的Smads活化，從而減輕肝損傷［21］。樺木醇、樺木酸提取物可通過抑制HSCs過氧化物的產(chǎn)生和TGF-β1的產(chǎn)生，抑制Smad3的磷酸化［14］。上述研究，為我們從抗氧化、抗炎角度，重新評估TGF-β1/Smad信號轉(zhuǎn)導通路在肝纖維化及HSCs活化中的作用，提供了思路和依據(jù)，提示TGF-β1/Smad信號轉(zhuǎn)導通路，發(fā)揮抗肝纖維化和抑制HSCs作用，可能與多種信號傳導通路存在交叉作用。

4 TGF-β與其他信號轉(zhuǎn)導通路的交互作用

Smad的間接基因表達調(diào)節(jié)作用可以通過與有組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶和組蛋白脫酰基酶活性的蛋白相互作用，其中包括與轉(zhuǎn)錄緊密相關的CTTA結(jié)合蛋白（CAAT binding protein，CBP）和p300，它們不僅具有組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶的活性，還可能間接的將RNA聚合酶Ⅱ全酶轉(zhuǎn)運到啟動子上，CBP和p300可與Smad-2、3、4相互作用，且是大量TGF-β依賴性啟動子轉(zhuǎn)錄激活所必需的，因CBP和p300與許多轉(zhuǎn)錄因子存在相互作用，故這一作用機制增加了TGF-β信號通路與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子與其他信號傳導通路的交互作用［22］。

促分裂原活化蛋白激酶系統(tǒng)（mitogenactivated protein kinase，MAPKs）包括細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、p38、Jun氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK），它們通過上游的激酶激活物，如Ras、轉(zhuǎn)化生長因子β激活性激酶（transforming growth factorβ-activated kinase，TAK1）、蛋白激酶B、RHO家族GTPase和Smad共同調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄。MAP激酶通路不僅磷酸化其自身下游轉(zhuǎn)錄因子C-JUN等，也作用于Smad蛋白，由此構(gòu)成TGF-β信號通路與MAPK信號轉(zhuǎn)導通路的作用交連，同時刺激HSCs膠原的形成、分泌，以及HSCs的大量增殖，共同導致肝纖維化。R-Smad在中部連接區(qū)被MAP激酶通路磷酸化后激活其轉(zhuǎn)錄活性，同時可能增強C端MH2區(qū)TβRⅠ依賴性磷酸化，以促進通過R-Smad的TGF-β信號傳導。激活的Ras可能通過過度磷酸化中部連接位點而抑制R-Smad的核轉(zhuǎn)運。RSmad與MAP激酶通路間在TGF-β1和C-JUN啟動子中的調(diào)節(jié)作用明顯。目前認為，Smad和ERK的相互作用是在轉(zhuǎn)錄水平連接的。Smad在BMP對成骨細胞分化調(diào)節(jié)中，與Ras/MAPK/AP-1通路相交聯(lián)。Smad信號和MAPK通路間存在交叉作用，故阻斷某種信號傳導通路，不僅可直接阻斷此信號的生物學效應，還可間接影響到其他信號通路，起到效應放大作用。亦有日本學者［23］研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1/ Smad信號轉(zhuǎn)導通路可能與門脈狹窄及特發(fā)性門脈高壓有關，具體作用機制及進一步研究尚在進行中。

美國著名肝病學家Friedman［24］曾指出，誰能阻斷或延緩肝纖維化的發(fā)生，誰就將治愈大多數(shù)慢性肝病。肝纖維化是所有肝損傷慢性化的必經(jīng)階段，TGF-β1/Smad信號傳導通路是導致肝纖維化的重要途徑。阻斷TGF-β1的生物學信息傳導，調(diào)節(jié)Smad家族內(nèi)各個成員的作用平衡，是抗肝纖維化的重要思路之一。

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（本文編輯：劉斯靜）

R575.2

A

1007-3205（2012）06-735-06

2012-01-17；

2012-04-24

呂濤（1976-），女，河北石家莊人，浙江省杭州市第一人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學博士，從事慢性肝病發(fā)病機制及防治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.06.050