陳 博 綜述，劉紅亮 審校

(重慶市腫瘤研究所麻醉科 400030)

自Serturner在1803年從阿片中提取得到嗎啡以來[1]，阿片類鎮(zhèn)痛藥在急性或慢性疼痛治療方面都起著主導性作用。其中，嗎啡被WHO推薦為治療重度癌痛的金標準。研究證實阿片類物質的鎮(zhèn)痛作用是通過中樞和外周兩種機制[2]，而阿片類鎮(zhèn)痛藥產生的某些不良反應如便秘、胃腸蠕動緩慢、胃排空延遲及影響腫瘤細胞生長則依賴于外周阿片受體。因此，人們開始探索合成外周阿片受體拮抗劑并應用于臨床。該類藥物包括methylnaltrexone(MNTX)和alvimopan，它們能選擇性阻斷外周阿片受體引起的不良反應而不會影響阿片類藥物的中樞鎮(zhèn)痛作用[3]。本文將對MNTX近年來的研究進展綜述如下。

1 MNTX的藥理學

MNTX是第一個用于臨床的外周阿片受體拮抗劑,并在2008年通過了美國食品和藥物管理局(FDA)批準，用于中、晚期癌癥患者因阿片類藥物引起便秘的姑息治療。

1.1MNTX的化學結構 MNTX(相對分子質量436.3)為阿片受體拮抗劑納曲酮的季胺衍生物[4]，為納曲酮分子結構的環(huán)氮上增加了一個甲基基團。這種合成的新帶電化合物MNTX極性大、脂溶性小，不易透過血腦屏障[5-6]，可選擇性地拮抗外周μ受體發(fā)揮作用。

1.2MNTX的藥代動力學 MNTX經皮下注射后迅速吸收并在體內分布，穩(wěn)態(tài)分布容積為1.1 L/kg[7]，在30 min左右達到血漿峰濃度[8]。在0.15～0.5 mg/kg劑量范圍內，MNTX的血漿峰濃度及血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)與其給藥劑量之間呈線性關系[9]。 MNTX的血漿蛋白結合率為11%～15%[7]。少部分經過肝臟代謝，MNTX在體內有5種代謝產物，其中6-甲基納曲醇同分異構體和硫酸甲基納曲酮是主要的代謝產物，未發(fā)現MNTX經N-脫甲基代謝途徑代謝為納曲酮的明顯證據[10]。85%的藥物以原型經尿液排出。MNTX的消除半衰期為8 h[9]。

2 MNTX的給藥途徑

MNTX可以口服、皮下及靜脈給藥。Yuan等[8]的研究顯示腸溶型的口服劑型能減少藥物在胃的吸收,使藥物只在小腸或大腸被吸收利用，從而發(fā)揮更大的藥物作用。 隨著2008年MNTX皮下給藥方式正式獲FDA批準，MNTX在歐美國家得到更加廣泛的臨床應用。動物實驗表明MNTX 0.66 mg/kg硬膜外腔注射后,藥物幾乎不從硬膜外穿透硬脊膜滲透進入腦脊液[11]。

3 MNTX的臨床應用

3.1增加胃腸蠕動 阿片類藥物無論單次給藥還是持續(xù)給藥都會直接影響胃腸功能，它們通過減慢胃腸運動、減少消化道液體分泌、增加消化道液體吸收而導致便秘[12-13]。其減慢胃腸運動的機制可能是阿片類藥物與位于腸內神經系統(tǒng)上的阿片受體相結合，抑制黏膜下神經叢的運動神經元釋放乙酰膽堿，減少胃腸道縱行肌收縮；同時通過抑制神經遞質血管活性腸肽(vasoactive intestine polypeptide,VIP)和一氧化氮(NO)的釋放，增加環(huán)行肌收縮共同導致胃腸道推進運動停滯。阿片類藥物與外周阿片受體結合還能通過抑制VIP和前列腺素E1(prostaglandin E1 ，PGE1)的釋放及促進去甲腎上腺素(noradrenalin,NE)和5羥色胺(5-HT)的釋放，減少消化道液體分泌[14-15]。大便軟化劑和通瀉劑對阿片類藥物引起的便秘治療效果很差。早在20世紀80年代動物實驗就已經證實MNTX能夠治療阿片類藥物引起的便秘而不會影響阿片類藥物的中樞鎮(zhèn)痛作用。通過實驗在志愿者身上觀察到,MNTX無論口服、靜脈還是皮下給藥都能有效地逆轉阿片類藥物引起的便秘[16-18]。 對于長期服用阿片類鎮(zhèn)痛藥的癌癥患者，皮下注射MNTX能治療頑固性便秘[4]。 當皮下注射MNTX 劑量達0.15 mg/kg時，可出現腹痛和腹脹等不良反應[19]。

3.2緩解術后腸麻痹 患者在接受腹部手術后，經常會出現腸麻痹，原因包括外科手術應激反應、急性炎癥反應及不同的麻醉方法等。其中，手術應激反應激活胃腸道分泌的內源性阿片肽以及術中、術后給予外源性阿片類鎮(zhèn)痛藥延緩術后胃腸道功能恢復。有學者在MNTX與術后腸道功能紊亂的隨機雙盲研究中，將65例行結腸切除術的患者被隨機分成對照組和靜脈注射MNTX組，結果顯示靜脈注射MNTX的患者較對照組患者平均腸道恢復時間和平均住院時間均減少30 h。聯(lián)合多種方法緩解術后胃腸道功能紊亂可能是最有效，其中包括快通道手術的實施、胸段硬膜外阻滯術后鎮(zhèn)痛、盡量減少阿片類藥物的使用及外周阿片受體拮抗劑的應用[20]。

3.3MNTX對腫瘤細胞學影響 大量研究證實阿片類藥物可以影響腫瘤細胞的增殖、遷移、凋亡、血管新生以及免疫功能。Gupta等[21]的研究顯示臨床劑量嗎啡可以促進人類皮膚毛細血管內皮細胞增殖，Leo等[22]的研究同樣顯示低濃度嗎啡能促進人類臍動脈內皮細胞增殖。其機制可能是阿片類藥物與位于內皮細胞膜上的阿片受體(G蛋白偶聯(lián)受體)結合后，激活絲裂原激活蛋白激酶/細胞外信號調節(jié)激酶(MAPK/ERK)信號轉導通路三級級聯(lián)反應，按順序激活MAPK激酶激酶(MAPKKK)、MAPK激酶(MAPKK)、MAPK，激活后的ERK/MAPK進入細胞核，磷酸化多種轉錄因子和核蛋白，促進細胞增殖[21-22]。阿片類藥物與阿片受體結合還可以激活經典的磷脂酰肌醇3激酶/絲氨酸蛋白激酶(PIK3/Akt)信號傳導通路，PIK3激活后產生第二信使3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，PIP3與細胞內信號蛋白Akt和磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(PDK1)結合，使PDK1磷酸化Akt蛋白的絲氨酸Ser308導致Akt活化。活化的Akt通過磷酸化作用抑制下游靶蛋白(Bcl-2 associated death,BAD)抗腫瘤細胞凋亡[23]。

腫瘤的生長和轉移除了與腫瘤細胞的增殖、凋亡密切相關以外，還必須依賴于新生血管的形成。腫瘤的生長首先需要建立一個新生血管網絡，豐富的新生血管輸送氧氣、營養(yǎng)、轉運代謝產物，滿足腫瘤組織無限生長的需要。而腫瘤組織中的血管新生與最重要的血管生成促進因子血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)直接相關。VEGF與位于血管內皮細胞膜上的VEGF受體結合，形成二聚體及酪氨酸發(fā)生自身磷酸化，激活并將細胞膜激酶級聯(lián)反應信號傳遞到細胞核，引發(fā)內皮細胞一系列變化，包括誘導血管內皮細胞DNA合成及增殖，促進腫瘤組織新生血管形成并維持其完整性，增加血管通透性[24]。而阿片類藥物能激活VEGF受體信號轉導通路。此外，阿片類藥物和內皮細胞上特異性μ3阿片受體結合，能激活一氧化氮合酶(NOS)/NO信號通路。釋放的NO導致新生血管擴張，從而增加血管的口徑和流量，對腫瘤組織的新生血管提供充足的血供，促進新生血管的生長[23]。

最近的動物實驗表明，μ阿片受體參與調節(jié)腫瘤進程,而MNTX能明顯延緩腫瘤生長[25]。有學者將μ阿片受體基因敲除小鼠體內注入Lewis肺癌細胞后未發(fā)現腫瘤生長,與對照組野生小鼠比較存在顯著差異。而將對照組野生小鼠注射MNTX后發(fā)現90%的小鼠體內腫瘤生長明顯被抑制。其機制可能是MNTX阻斷μ阿片受體介導的VEGF受體磷酸化及其下游靶蛋白Rho亞家族蛋白(RhoA)的激活從而阻斷了VEGF受體信號轉導通路，抑制腫瘤血管新生及細胞遷移[26]。有研究顯示非受體酪氨酸激酶(Src)參與調節(jié)VEGF受體信號轉導通路中RhoA的活性。Singleton等[27]認為MNTX激活了位于內皮細胞的蛋白酪氨酸磷酸酶受體(RPTPμ)，該受體的激活抑制了內皮細胞質內Src活性，因此不能激活RhoA,從而阻斷Src介導VEGF受體信號轉導通路?；罨问降腟rc還可以激活其他參與血管新生的信號轉導通路哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號途徑，mTOR是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細胞內mTOR至少存在兩種不同的復合體，(1)mTOR與raptor蛋白結合形成雷帕霉素敏感的復合體；(2)mTOR與rictor蛋白結合形成雷帕霉素不敏感的復合體?；罨腟rc激活mTOR和rictor結合形成的復合體，能使下游Akt蛋白質的氨基酸磷酸化，從而激活Akt蛋白的活性，激活的Akt能促進mTOR和raptor形成復合體導致血管新生、內皮細胞增殖及遷移[28]。

已經獲得美國FDA批準用于臨床的外周阿片受體拮抗劑MNTX能選擇性拮抗外周μ受體，治療阿片類藥物引起的不良反應，如便秘、胃腸功能失調。目前的實驗室研究數據表明MNTX能拮抗阿片類藥物對腫瘤細胞的影響作用。相信今后更多的臨床研究將涉及MNTX的細胞作用，MNTX也將可能會在腫瘤、疼痛及免疫治療方法發(fā)揮極其重要的作用。

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