王高超，張 琪

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210029；2.常州市中醫(yī)院，江蘇 常州 213000)

心力衰竭是指因任何原因的初始心肌損傷，引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最后導(dǎo)致心室泵血和(或)充盈功能低下。主要表現(xiàn)是呼吸困難、無(wú)力和液體潴留，屬于中醫(yī)“心衰病”范疇。近幾年，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家們通過(guò)大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在對(duì)于改善心衰患者癥狀、延長(zhǎng)壽命及逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)方面均有顯著的優(yōu)勢(shì)。在此，筆者對(duì)近年來(lái)中醫(yī)藥阻斷心衰心肌重構(gòu)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 心衰與心肌重構(gòu)

目前已明確，導(dǎo)致心衰發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心肌重構(gòu)。心肌重構(gòu)是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制造成心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。臨床上可見(jiàn)心肌肌重和心室容量的增加，以及心室形狀的改變，橫徑增加呈球狀。與此同時(shí)，多項(xiàng)研究[1]表明，在初始的心肌損傷以后，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)興奮性增高,多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子激活；其長(zhǎng)期、慢性激活促進(jìn)心肌重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，又進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子等，形成惡性循環(huán)。因此，治療心衰的關(guān)鍵就是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過(guò)度激活，阻斷心肌重構(gòu)。

2 中醫(yī)藥治療心衰心肌重構(gòu)

2.1 中醫(yī)藥可調(diào)節(jié)心肌信號(hào)通路 近十幾年來(lái)，與心肌重塑和心衰相關(guān)的重要信號(hào)傳導(dǎo)通路成為研究熱點(diǎn)。Sen等[2]提示心肌重塑的起始過(guò)程是由機(jī)械或體液信號(hào)傳遞至心肌層，誘導(dǎo)產(chǎn)生一種叫做肌侵蛋白的可溶性因子來(lái)激活蛋白質(zhì)的合成和刺激肌細(xì)胞的生長(zhǎng)。而肌侵蛋白激活了NF-κB的核轉(zhuǎn)運(yùn)活化了心肌肥厚基因的表達(dá)[3]。吳茱萸與牡丹皮中所含的吳茱萸堿、丹皮酚已證實(shí)可以通過(guò)影響NF-κB信號(hào)通路抑制心肌重塑[4-5]。蛋白激酶p38同樣是參與心肌重塑的重要通路，它能被心肌代償性增強(qiáng)的收縮力和室壁張力快速激活，并在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)高表達(dá),從而加速心肌重塑[6]。王曉艷[7]博士通過(guò)使用健心湯治療心梗后心衰大鼠,發(fā)現(xiàn)健心湯可改善心衰大鼠的心肌形態(tài)結(jié)構(gòu)，通過(guò)下調(diào)心衰大鼠p-ERK1/2、p38-MAPK蛋白表達(dá)水平膠原的表達(dá)，干預(yù)了細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的p38通路達(dá)到抗心肌重塑的作用。除此之外，一些中成藥制劑亦被證實(shí)能有效調(diào)節(jié)心肌信號(hào)通路。例如：參附益心顆粒能夠通過(guò)抑制心衰大鼠心肌中c-fos，c-myc表達(dá)，抑制心肌重塑[8];張紅霞等[9]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明強(qiáng)心沖劑能明顯下調(diào)Bax蛋白表達(dá)，而上調(diào)Bcl-2及肌動(dòng)蛋白表達(dá)，且作用優(yōu)于地高辛。

2.2 中醫(yī)藥可抑制RAAS系統(tǒng)及SNS系統(tǒng) 心衰時(shí)，心排出量不足使交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)迅速被激活，并通過(guò)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)增強(qiáng)周圍血管阻力及心肌收縮力，心率增快。RAAS激活過(guò)度,血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)增加，外周阻力過(guò)分增強(qiáng)，腎素分泌增加。AngⅡ激活促使醛固酮(ALD)分泌增加,水鈉潴留。心臟局部合成ALD在心肌梗死后心肌纖維化和心臟重塑過(guò)程中也起重要作用。AngⅡ受體主要分為ATI和AT2兩個(gè)受體類型。心肌重塑與AT1受體介導(dǎo)的促心肌細(xì)胞生長(zhǎng)、肥大、纖維增生和AT2受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有著密切的關(guān)系[10]。已有研究[11]表明應(yīng)用中醫(yī)方劑滋水降火飲(生地黃、熟地黃、石決明、鉤藤、牡蠣、何首烏等)成功降低AT1的超表達(dá)，改善心肌重塑。丹參與川芎也被證實(shí)具有明顯降低心肌局部RA、AngⅡ活性,防止心肌重塑的作用[12]。李七一教授等[13]自擬心衰Ⅳ方(黃芪、麥冬、海藻、蒲黃)能有效抑制RAAS及SNS系統(tǒng)，抑制ALD釋放,調(diào)節(jié)AngⅡ因子，抑制心肌重塑。陳鐵龍等[14]研究發(fā)現(xiàn)參附強(qiáng)心合劑能抑制心室肥厚，調(diào)節(jié)AT1、AT2表達(dá)，逆轉(zhuǎn)心衰大鼠心肌重構(gòu)的分子生物學(xué)改變。

2.3 中醫(yī)藥可降低腫瘤壞死因子(TNF) TNF是一類由巨噬細(xì)胞和激活的淋巴細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞所產(chǎn)生的具有重要生物活性的細(xì)胞因子。近年的研究表明,TNF-α只能在人類衰竭的心肌中產(chǎn)生，其對(duì)心臟本身有負(fù)性肌力作用，不僅促進(jìn)左室重構(gòu)，而且引起擴(kuò)張型心肌病。因此降低TNF-α因子可以有效防止心肌重塑。方海雁等[15]探究苓桂術(shù)甘湯逆轉(zhuǎn)心肌重塑機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)此方能明顯降低血清中TNF-α,防止心室重構(gòu)。蘇延峰等[16-17]觀察自擬方壯心湯治療聯(lián)合西藥治療CHF患者發(fā)現(xiàn)此方能有效降低TNF-α水平，使患者左心射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心舒張末期容積(LVEDVI)及左房?jī)?nèi)徑(LA內(nèi)徑)均能得到有效改善。張艷等[18]研究益氣活血復(fù)方對(duì)血清中TNF-α的影響,發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)大鼠在服用中藥湯劑后TNF-α較前顯著降低。

2.4 中醫(yī)藥可降低內(nèi)皮素(ET) ET是由21個(gè)氨基酸組成的多肽，能激活胚胎基因，刺激肌球蛋白輕鏈和蛋白合成增加而引起心肌肥厚[19]。真武湯具有調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能，降低血清中ET水平，達(dá)到防止心肌重塑的目的[20]。劉奇龍等[21]通過(guò)觀察小陷胸湯加味方預(yù)處理對(duì)兔心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)小陷胸湯同樣具有降低血清ET含量作用，對(duì)缺血再灌注心肌具有明顯保護(hù)作用。

2.5 中醫(yī)藥可降低炎性因子IL-6 IL-6是一種在慢性心力衰竭患者中檢測(cè)到升高的另一種細(xì)胞因子[22]，很多細(xì)胞受到刺激后表達(dá)IL-6基因,實(shí)驗(yàn)證實(shí)衰竭心肌組織可表達(dá)IL-6，說(shuō)明IL-6部分來(lái)源于心臟，并通過(guò)自分泌與旁分泌致心肌收縮功能不全和重塑。譚輝等[23]通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)大黃對(duì)于降低重度心衰患者炎性因子IL-6、保護(hù)心功能也有明顯的作用。秦燕與彭婷婷發(fā)現(xiàn)應(yīng)用中藥方劑參芪健心湯具有更好的抑制IL-6產(chǎn)生的效果[24]。

3 問(wèn)題與展望

中醫(yī)藥治療改善心衰患者心肌重塑已取得豐碩的成果，無(wú)論是在消除細(xì)胞因子或是抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)均有顯著的療效。但目前由于中醫(yī)對(duì)心力衰竭的治療療效評(píng)價(jià)等缺乏客觀的、量化的、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，不利于科研和藥物評(píng)價(jià)。同時(shí)，目前中醫(yī)藥對(duì)于心衰病的研究大部分停留在科研實(shí)驗(yàn)階段，缺少多中心的大型臨床研究結(jié)論。因此，今后努力的方向是大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、對(duì)照的臨床研究，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)理論，真正促進(jìn)中醫(yī)學(xué)發(fā)展。其次，對(duì)中醫(yī)藥治療本病的機(jī)理研究仍處于較低水平，多集中于神經(jīng)內(nèi)分泌以及血流動(dòng)力學(xué)方面，對(duì)心肌超微結(jié)構(gòu)、心肌細(xì)胞凋亡等分子水平的研究明顯不足。今后還需加強(qiáng)中醫(yī)對(duì)心衰治療標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化、規(guī)范化的研究，充分發(fā)揮中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)以推動(dòng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進(jìn)程。

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